Индукция и ингибиция энзимов, метаболизирующих лекарства
На настоящем этапе развития фармакологии наблюдается выраженное стремление к выяснению биохимических, биофизических, клеточных и молекулярных изменений, наступающих в организме под влиянием данного лекарства. Особое значение приобретает также и выяснение потенциальных возможностей регулирования эффектов лекарства, используя свойства многих фармакологических веществ, вызывать те или иные изменения в организме. Особое значение имеют индукция и угнетение микросомных энзимов печени, вызывающих метаболизм лекарств. Обычно максимальный эффект фармакологических средств, стимулирующих свою собственную и других лекарственных веществ биотрансформацию, наступает после значительного латентного периода. Так например, на фоне действия энзимных индукторов (фенобарбитал, фенилбутазон, хлорциклизин и др.) наблюдается повышение энзимной активности через 24 часа, причем для достижения максимальной индуцирующей активности необходимо несколько дней (Burns и соавт.).
Следовательно, ясно, что необходимо учитывать важнее свойство многих лекарств регулировать биосинтез энзимов метаболизирующих лекарства при каждом более длительном и при каждом комбинированном лечении. Так например, фенобарбитал и дифенилгидантоин обладают дополнительным действием на вызванные электрошоком судороги у мышей. Если, однако, животным сначала назначить фенобарбитал, а затем дифенилгидантоин, то противосудорожное действие дифенилгидантоина, по-видимому, как бы блокируется фенобарбиталом. В сущности, отсутствие эффекта при применении дифенилгидантоиыа обусловливается не блокированием его действия, а ускорением его метаболизма вызванной фенобарбиталом энзимной индукцией. Вот почему, рассматривая механизмы осуществления явлений потенцирования и антагонизма при лекарственных комбинациях, всегда следует иметь в виду возможную индукцию и угнетение энзимов.
Расширение наших знаний в области воздействия лекарств на метаболизирующие их энзимы раскрывает новые перспективы. Ускоряя при помощи известных энзимных индукторов метаболизм данного лекарства, можно будет направленно регулировать продолжительность и силу его действия, способствовать освобождению организма от тех количеств лекарства, которые превышают оптимальные и тем самым угрожают организму интоксикацией.
Для предотвращения опасностей, которые влечет за собой генетически обусловленный недостаток глюкуронилтрансферазы, делают попытки стимулировать продукцию энзимов при помощи лекарств - энзимных индукторов, используя в данном случае барбитураты. Они могут оказать ценный лечебный эффект и при гипербилирубинемии у новорожденных и недоношенных. Существуют наблюдения, указывающие на то: что индукция микросомных энзимов печени может иметь терапевтическое значение и при заболеваниях, характеризующихся чрезмерно повышенным производством стероидных гормонов. В результате опытов над животными сейчас известно более 200 веществ, действующих как энзимные индукторы.
К группе фармакологических веществ, с особенно выраженным индуцирующим действием на микросомные энзимы, вызывающие метаболизм лекарств, относятся гипнотические и болеутоляющие средства (большинство барбитуратов, глютетимид), противосудорожные (дифенилгидантоин, мезантоин, параметадион, гексамидин), невролептические средства и транквилизаторы (хлорпромазин, трифторпромазин, фенолгликодол), антидепрессанты (имипрамин, ипрониазид), обезболивающие и жаропонижающие (фенилбутазон, амидофен), центральные анальгетики (никетамид, бемегрид), антигистаминовые препараты (димедрол, хлор-пиклизин, орфенадрин), оральные антидиабетические средства (толбутамид, карбутамид), стероидные гормональные препараты (тестостерон, 19-нортестостерон, метилтестостерон, кортизон, преднизон), АКТГ, инсектицидные средства (ДДТ, хлордан, хлорфенотан, гамма-гексахлорцик-логексан, алдрин).
Другая группа лекарств, наоборот, действует как репрессоры на микросомные, вызывающие метаболизм лекарств энзимы, угнетая таким образом биохимическую трансформацию и инактивацию других лекарств и тем самым удлиняя и усиливая их действие. В опытах на животных установлено ингибирующее действие на различные реакции биотрансформации лекарств моноаминооксидазных ингибиторов (ипрониазид, бета-фенилизопропилгидразин - катрон, ниаламид), наркотических аналгетиков (лидол, морфин), метопирона, трипаранола, хлорамфеникола. Удлинение и усиление эффекта одного лекарства после приема другого может наступить и в результате конкуренции в отношении окислительных возможностей печени и других органов.
Ввиду того, что точные механизмы микросомных биотрансформаций лекарств еще не вполне выяснены, взаимные угнетения метаболизма двух или более лекарств объясняют различным способом:
1. Одно фармакологическое вещество может угнетать биосинтез (или усиливать расщепление) эндоплазменного ретикулума или его активных «энзимных» цепей.
2. Примененные лекарства реагируют компетитивно с одними и теми же энзимными системами, причем отдельные вещества отличаются различным аффинитетом к микросомным энзимам.
3. Может существовать множество энзимных систем и путей метаболизма, но оказывается, что ряд фармакологических веществ конкурируют между собой, борясь за общий фактор или за общий межуточный продукт. Например, цитохром Р450 представляет собой общий фактор при многих окислительных реакциях лекарств.
Применяя энзимные репрессоры (ингибиторы), можно ожидать эффекта данного лекарства и тогда, когда в обыкновенных условиях он отсутствует. Для этого, однако, необходимы репрессоры, обладающие достаточной избирательностью в своих действиях.
Возможна также индукция (а, вероятно, и угнетение) энзимов, которые не локализованы в микросомах печеночных клеток. Имеются литературные данные, указывающие на то, что некоторые энзимные индукторы (фенобарбитал, 3-метилхолантрен и др.) ускоряют метаболизм этанола путем активирования алкогольной дегидрогеназы, то есть экстрами хромосомного энзима .
Следует иметь в виду, что в некоторых случаях взаимодействие лекарств на уровне вызывающих метаболизм лекарств энзимов имеет гораздо более сложную природу. Для иллюстрации приведем пример:
Экскреция противосудорожного средства - дифенилгидантоина, зависит от образования гидроксилированного метаболита, образующего растворимое в воде соединение. Таким образом концентрация дифенилгидантоина в телесных жидкостях в любое время зависит в значительной степени от активности микросомного энзима печени, который катализирует гидроксилирование лекарства. В качестве наследственного дефекта описано отсутствие способности гидроксилировать дифенилгидантоин, вследствие чего даже при лечении обыкновенными дозами в крови обнаруживают высокий уровень его и наблюдаются токсические явления.
При исследовании метаболизма и экскреции дифенилгидантоина, однако, у больных туберкулезом, леченных изониазидом, наблюдались токсические реакции при оптимальной дозировке этого средства, даже у индивидов, у которых отсутствовала генетическая основа для медленного метаболизма этого противосудорожного средства. В то же время было установлено, что все больные, у которых наблюдалась абнормная реакция к дифенилгидантоину, являются медленными инактиваторами изониазида. При анализе возможных причин усиленной токсичности дифенилгидантоина в описанных выше условиях было установлено, что изониазид является сильным ингибитором энзима, гидроксилирующего противосудорожное средство. Следовательно, когда дифенилгидантоин принимают вместе с изониазидом, индивиды, у которых ввиду наличия генетического дефекта очень медленно ацилируется изониазид, вследствие пнгпбирующего действия остающегося активным изониазида на нормально метаболизирующий дифенилгидантоин энзим наступает кумуляция противосудорожного средства, чем и определяется его кажущаяся абнормальной токсичность.
У детей с печеночной формой порфирии обычные дозы фенобарбитала вызывают токсические реакции. Причиной токсических реакций в этих случаях является вызванная под влиянием фенобарбитала индукция энзима, приводящая к выраженному усилению синтеза порфиринов.
Следовательно, ясно, что необходимо учитывать важнее свойство многих лекарств регулировать биосинтез энзимов метаболизирующих лекарства при каждом более длительном и при каждом комбинированном лечении. Так например, фенобарбитал и дифенилгидантоин обладают дополнительным действием на вызванные электрошоком судороги у мышей. Если, однако, животным сначала назначить фенобарбитал, а затем дифенилгидантоин, то противосудорожное действие дифенилгидантоина, по-видимому, как бы блокируется фенобарбиталом. В сущности, отсутствие эффекта при применении дифенилгидантоиыа обусловливается не блокированием его действия, а ускорением его метаболизма вызванной фенобарбиталом энзимной индукцией. Вот почему, рассматривая механизмы осуществления явлений потенцирования и антагонизма при лекарственных комбинациях, всегда следует иметь в виду возможную индукцию и угнетение энзимов.
Расширение наших знаний в области воздействия лекарств на метаболизирующие их энзимы раскрывает новые перспективы. Ускоряя при помощи известных энзимных индукторов метаболизм данного лекарства, можно будет направленно регулировать продолжительность и силу его действия, способствовать освобождению организма от тех количеств лекарства, которые превышают оптимальные и тем самым угрожают организму интоксикацией.
Для предотвращения опасностей, которые влечет за собой генетически обусловленный недостаток глюкуронилтрансферазы, делают попытки стимулировать продукцию энзимов при помощи лекарств - энзимных индукторов, используя в данном случае барбитураты. Они могут оказать ценный лечебный эффект и при гипербилирубинемии у новорожденных и недоношенных. Существуют наблюдения, указывающие на то: что индукция микросомных энзимов печени может иметь терапевтическое значение и при заболеваниях, характеризующихся чрезмерно повышенным производством стероидных гормонов. В результате опытов над животными сейчас известно более 200 веществ, действующих как энзимные индукторы.
К группе фармакологических веществ, с особенно выраженным индуцирующим действием на микросомные энзимы, вызывающие метаболизм лекарств, относятся гипнотические и болеутоляющие средства (большинство барбитуратов, глютетимид), противосудорожные (дифенилгидантоин, мезантоин, параметадион, гексамидин), невролептические средства и транквилизаторы (хлорпромазин, трифторпромазин, фенолгликодол), антидепрессанты (имипрамин, ипрониазид), обезболивающие и жаропонижающие (фенилбутазон, амидофен), центральные анальгетики (никетамид, бемегрид), антигистаминовые препараты (димедрол, хлор-пиклизин, орфенадрин), оральные антидиабетические средства (толбутамид, карбутамид), стероидные гормональные препараты (тестостерон, 19-нортестостерон, метилтестостерон, кортизон, преднизон), АКТГ, инсектицидные средства (ДДТ, хлордан, хлорфенотан, гамма-гексахлорцик-логексан, алдрин).
Другая группа лекарств, наоборот, действует как репрессоры на микросомные, вызывающие метаболизм лекарств энзимы, угнетая таким образом биохимическую трансформацию и инактивацию других лекарств и тем самым удлиняя и усиливая их действие. В опытах на животных установлено ингибирующее действие на различные реакции биотрансформации лекарств моноаминооксидазных ингибиторов (ипрониазид, бета-фенилизопропилгидразин - катрон, ниаламид), наркотических аналгетиков (лидол, морфин), метопирона, трипаранола, хлорамфеникола. Удлинение и усиление эффекта одного лекарства после приема другого может наступить и в результате конкуренции в отношении окислительных возможностей печени и других органов.
Ввиду того, что точные механизмы микросомных биотрансформаций лекарств еще не вполне выяснены, взаимные угнетения метаболизма двух или более лекарств объясняют различным способом:
1. Одно фармакологическое вещество может угнетать биосинтез (или усиливать расщепление) эндоплазменного ретикулума или его активных «энзимных» цепей.
2. Примененные лекарства реагируют компетитивно с одними и теми же энзимными системами, причем отдельные вещества отличаются различным аффинитетом к микросомным энзимам.
3. Может существовать множество энзимных систем и путей метаболизма, но оказывается, что ряд фармакологических веществ конкурируют между собой, борясь за общий фактор или за общий межуточный продукт. Например, цитохром Р450 представляет собой общий фактор при многих окислительных реакциях лекарств.
Применяя энзимные репрессоры (ингибиторы), можно ожидать эффекта данного лекарства и тогда, когда в обыкновенных условиях он отсутствует. Для этого, однако, необходимы репрессоры, обладающие достаточной избирательностью в своих действиях.
Возможна также индукция (а, вероятно, и угнетение) энзимов, которые не локализованы в микросомах печеночных клеток. Имеются литературные данные, указывающие на то, что некоторые энзимные индукторы (фенобарбитал, 3-метилхолантрен и др.) ускоряют метаболизм этанола путем активирования алкогольной дегидрогеназы, то есть экстрами хромосомного энзима .
Следует иметь в виду, что в некоторых случаях взаимодействие лекарств на уровне вызывающих метаболизм лекарств энзимов имеет гораздо более сложную природу. Для иллюстрации приведем пример:
Экскреция противосудорожного средства - дифенилгидантоина, зависит от образования гидроксилированного метаболита, образующего растворимое в воде соединение. Таким образом концентрация дифенилгидантоина в телесных жидкостях в любое время зависит в значительной степени от активности микросомного энзима печени, который катализирует гидроксилирование лекарства. В качестве наследственного дефекта описано отсутствие способности гидроксилировать дифенилгидантоин, вследствие чего даже при лечении обыкновенными дозами в крови обнаруживают высокий уровень его и наблюдаются токсические явления.
При исследовании метаболизма и экскреции дифенилгидантоина, однако, у больных туберкулезом, леченных изониазидом, наблюдались токсические реакции при оптимальной дозировке этого средства, даже у индивидов, у которых отсутствовала генетическая основа для медленного метаболизма этого противосудорожного средства. В то же время было установлено, что все больные, у которых наблюдалась абнормная реакция к дифенилгидантоину, являются медленными инактиваторами изониазида. При анализе возможных причин усиленной токсичности дифенилгидантоина в описанных выше условиях было установлено, что изониазид является сильным ингибитором энзима, гидроксилирующего противосудорожное средство. Следовательно, когда дифенилгидантоин принимают вместе с изониазидом, индивиды, у которых ввиду наличия генетического дефекта очень медленно ацилируется изониазид, вследствие пнгпбирующего действия остающегося активным изониазида на нормально метаболизирующий дифенилгидантоин энзим наступает кумуляция противосудорожного средства, чем и определяется его кажущаяся абнормальной токсичность.
У детей с печеночной формой порфирии обычные дозы фенобарбитала вызывают токсические реакции. Причиной токсических реакций в этих случаях является вызванная под влиянием фенобарбитала индукция энзима, приводящая к выраженному усилению синтеза порфиринов.