Взаимодействие лекарств при связывании их с протеинами плазмы


Известно, что большинство лекарственных средств связываются обратимо с белками плазмы или тканей. Связанное таким способом лекарство, нередко составляющее большую часть его общего количества в организме, играет роль резервуара, который предотвращает большие колебания между неэффективными и токсически действующими уровнями свободной, несвязанной биологически активной части молекул лекарства. Фенилбутазон, сульфаниламиды, кумариновые антикоагулянты, салицилаты и многие другие активные лекарства прочно присоединяются к одному или к обоим концам молекулы альбумина. Ввиду того, что связь лекарств с протеинами плазмы, как правило, является обратимым процессом, подчиняющимся закону действия масс, существует возможность, что какое-либо, связанное с белками, лекарство может быть замещено другим, если последнее окажется в более высокой концентрации в плазме крови или же обладает более высоким сродством к белкам. В результате такого замещения могут наступить драматические эффекты, так как активная несвязанная фракция лекарства может удвоить или утроить свое количество. Так, сообщают о развитии тяжелых геморрагических проявлений у больных, леченных актикоагулянтным средством - варфарином (производным гидроксикумарина), под влиянием фенилбутазона или оксифенилбутазона. Последний замещает варфарип, вытесняя его из связи с протеином, и таким образом сильно повышает антикоагулянтное действие.

Прием антибактериальных сульфаниламидов больными, лечащимися толбутамидом, вызвало развитие гипогликемической комы вследствие вытеснения толбутамида из белка плазмы, с которым он был связан.

Конкуренция между различными веществами за одни и те же места связи протеинов плазмы может привести за собой к очень важным последствиям. У недоношенных детей энзимная система, ответственная за связь билирубина с глюкуроновой кислотой, недостаточно развита. Нормально основная часть билирубина быстро выводится под формой растворимого в воде глюкуронида билирубина, тогда как несвязанный билирубин выделяется очень медленно. Таким образом недостаточность метаболизма приводит к продолжительной задержке высокого уровня билирубина в организме. Особенно серьезно положение в первые дни жизни, когда образуются большие количества билирубина, вследствие распада одной части (характерного для плода) большого количества эритроцитов. В таких случаях ткани предохраняются от импрегнирования билирубином благодаря связыванию большей части его с протеинами плазмы. К тем же местам связи протеинов плазмы, с которыми связывается билирубин, устремляются для взаимодействия и некоторые лекарства, как, например, сульфаниламиды и витамин К. Применение этих лекарств приводит к вытеснению билирубина из места его связи с протеинами плазмы и освобожденный билирубин переходит в ткани. Отложение билирубина в мозговой ткани вызывает тяжелые нарушения, клинически описываемые как ядерная желтуха (Kernicterus), исход которой может быть смертельным.

Не всегда замещение какого-либо лекарства в месте его связи с белком приводит к нежелательным токсическим эффектам. В некоторых случаях такое замещение может быть даже полезным. Так например, фенилбутазон может таким способом вызвать повышение уровня несвязанного сульфаниламида или пенициллина и повысить их антибактериальное действие.

Усиленное связывание лекарства с протеинами плазмы может привести к пониженному выделению лекарства через почки, а также и к уменьшению темпов его метаболизма. Например, было установлено, что темпы выведения ряда производных салициловой кислоты варьируют в зависимости от степени связывания их с протеинами плазмы. Связь с протеинами влияет на почечный клиренс и на ряд сульфаниламидных препаратов. Связывание лекарств с протеинами плазмы в некоторых случаях отражается и на их метаболизме. Так, связь сульфаниламида с протеинами замедляет их ацилирование. Образование глюкуронидных конъюгатов, однако, не поддается влиянию связывания с протеинами.


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: