Симптомы лекарственной аллергии


Симптомы лекарственной аллергии настолько многообразны, что их сравнивают с картиной сифилиса. Трактовка весьма пестрой симптоматики шока всегда проблематична. Это понятно, так как известно, что существенную роль играет не только гуморальная сенсибилизация, но и клеточная. Ввиду различия в патогенетических механизмах, а значит и в прогнозе и методах терапии необходимо в каждом случае попытаться провести классификацию клинических проявлений в соответствии с типами аллергических реакций. Особенно следует учитывать тот факт, что симптомы и синдромы могут быть неаллергической этиологии.

Специалисты различают следующие аллергические реакции:

- острые (через 30-60 мин);

- подострые (через 1-24 ч);

- отсроченные (через  один день  и даже  через несколько недель).

Эта классификация отражает связь симптоматики со временем. При анафилактической реакции, чем короче скрытый период, тем опаснее она для жизни. Вероятно, это объясняется различными иммунными механизмами. Наиболее тщательно они исследованы при аллергии к пенициллину. Острые аллергические реакции развиваются при атопической сенсибилизации «малыми» детерминантами пенициллина. В основе подострых реакций большей частью лежит атопическая сенсибилизация к «большим» детерминантам пенициллина (в более низком титре) с наличием блокирующих антител. При отсроченных по времени реакциях либо осуществляется бустер-эффект при слабой степени сенсибилизации, или же сенсибилизация развивается только в процессе лечения. Нередко при дальнейшем лечении симптомы реакции исчезают, так как повышается титр блокирующих антител.

Общие реакции. Анафилактический шок представляет собой самую острую и опасную для жизни больного реакцию на лекарственные аллергены. Основным патогенетическим механизмом является нарушение кровообращения. Менее чем в половине случаев возникают типичные симптомы: экзантемы (25 %), бронхиальная астма (19%), отек Квинке, особенно гортани (12%). При острых реакциях после инъекции пенициллина могут играть роль токсико-эмболические факторы. Декстран, рентгеноконтрастные средства, содержащие йод, и алкалоиды опия могут не специфически высвобождать гистамин.

Сывороточная болезнь. Основные симптомы: повышение температуры тела, экзантемы (или отек Квинке), боли в суставах и увеличение лимфатических узлов. Болезнь развивается через 8-10 дней после введения аллергена. Hoigne предлагает следующую классификацию:

- сывороточная болезнь (при введении сыворотки или других белков);

- синдром сывороточной болезни (при введении других медикаментов).

Тип А: реакции с латентным периодом около 6 дней, который короче, чем при классической форме; сыпь имеет характер крапивницы. Большей частью этот тип связан с инъекциями пенициллина. Тип Б: латентный период составляет лишь несколько часов. Экзантема макулопапулезная. Эту форму болезни обусловливают низкомолекулярные препараты, за исключением пенициллина, например стрептомицин, сульфаниламиды, тиоурацил, рентгеноконтрастные средства, применяемые для исследования желчного пузыря, дифенин.

Поражение отдельных органов. Изолированные поражения отдельных органов чрезвычайно редки, за исключением контактного дерматита.

Феномен Артюса в виде воспалительной реакции на месте подкожного или внутримышечного введения препарата не следует рассматривать как поражение органа. Феномен развивается удивительно редко, возможно, потому, что для этого необходимо присутствие многовалентных антигенов. Наблюдают инфильтрации с покраснением, зудом или болью в течение нескольких часов или дней после введения антигена. Распознавание реакции такого рода важно, чтобы не спутать ее с инфекцией, вызванной нарушением стерильности. Кроме того, феномен Артюса может быть первым признаком сенсибилизации. При повторном введении аллергена следует опасаться общей реакции.

Лекарственная лихорадка развивается чаще всего одновременно с другими проявлениями, особенно в виде сывороточной болезни или аллергических поражений кожи, однако она бывает и единственным симптомом сенсибилизации. Иногда одновременно наблюдают лейкоцитоз, эозинофилию, а также относительную или абсолютную лимфопению. При дифференциальном диагнозе следует исключить инфекционные заболевания или реакцию Яриша-Герксгеймера. Продолжение лечения сенсибилизирующим медикаментом или увеличение его дозы могут обусловить опасные для жизни общие реакции или аллергический васкулит. Иногда труден дифференциальный диагноз с инфекционными болезнями, сопровождающимися высыпаниями (скарлатина, корь). Механизм развития лекарственной лихорадки неясен. При экспериментальной аллергии замедленного типа нередко повышается температура тела, однако аллергия, обусловленная реагинами (поллиноз) в некоторых случаях также может сопровождаться этим симптомом. Возможно, играет роль высвобождение интерлейкина. Заслуживает внимания тот факт, что лекарственная лихорадка чаще всего наблюдается при лечении антибиотиками (освобождение эндотоксинов). Это состояние могут вызвать сульфаниламиды, хинидин, левомицетин, эритромицин, фурадонин, дифенин, ПАСК, пенициллин, новокаинамид, стрептомицин, тиоурацил и диуретики, содержащие ртуть.

Поражения кожи встречаются чаще всего. В большом статистическом обзоре приводятся следующие данные частоты (%): экзантемы (макулопапулезные, кореподобные, эритематозные) - 46, крапивница - 23, фиксированные высыпания-10, экссудативная многоформная эритема - 5, эксфолиативный дерматит - 4, фотосенсибилизация -3, синдром Стивенса-Джонсона - 3, синдром Лайелла - 2, пурпура -2. Только часть поражений кожи связана с определенным аллергическим механизмом. Так, крапивница и отек Квинке обусловлены реагинами. Аллергический контактный дерматит относится к реакциям замедленного типа.

Связь других поражений кожи с аллергией определенного типа дискутируется, однако на нее указывает тот факт, что после местной сенсибилизации сульфаниламидами (в виде контактного аллергического дерматита) при последующем их пероральном введении могут развиться генерализованные неэкзематозные высыпания. Многообразие их проявлений затрудняет классификацию. В принципе симптоматика определяется прежде всего типом сенсибилизации, реактивностью организма больного и видом лекарственного препарата. Так, пенициллин чаще вызывает крапивницу, ампициллин - макулопапулезные сыпи, а содержащие бром карбамиды (адалин) - геморрагические пигментные поражения кожи.

Крапивница и отек Квинке могут быть как аллергического (IgE, иммунные комплексы), так и неаллергического генеза (высвобождение медиаторов, например, под действием опиатов, полимиксина и тиамина или активация комплемента рентгеноконтрастными средствами, влияние анальгетиков на обмен арахидоновой кислоты). Самыми частыми причинами являются химиотерапевтические средства, аллопуринол, кальцитонин, хлоралгидрат, этосуксимид, мепробамат, Methaqualene, пеницилламин, пипольфен, новокаинамид, хинин и хинидин, но чаще всего - анальгетики.

Зуд может сопровождать самые разнообразные заболевания кожи, предшествовать им и общей реакции или быть изолированным. Чаще всего зуд отмечается после приема сульфаниламидов, соединений золота, ацетилсалициловой кислоты и барбитуратов.

Экзантемы. Лекарственные экзантемы весьма разнообразны и могут имитировать различные инфекционные заболевания, сопровождающиеся высыпаниями: описаны скарлатиноподобная, макулопапулезные, кореподобные, булезные экзантемы и многие другие виды. По Ackroyd и соавт. аллергическая папула в противоположность инфекционной должна иметь слегка фиолетовый цианотический оттенок. Эти проявления могут носить ограниченный характер (особенно на дорсальной стороне конечностей) или быть генерализованными. Если, несмотря на высыпания, продолжается введение препарата, то может развиться эксфолиативный дерматит.

Патогенез, лежащий в основе этих кожных поражений, недостаточно ясен. Прежде всего предполагают наличие связи с клеточно-опосредованной сенсибилизацией. При макулопапулезной сыпи, обусловленной применением пенициллина и ампициллина, обнаруживают высокие титры IgM-антител к пенициллиновой детерминанте. Морфологическая картина также не дает ответа: находят умеренную гистиоцитарную инфильтрацию вокруг кожных сосудов с отдельными экстравазатами и вакуолизацией на границе дермы и эпидермий.

Многоформная экссудативная эритема. Кожные высыпания состоят из темно-красных папул. Центр их окрашен в синеватый цвет и западает (форма кокарды) или превращается в пузырь. Излюбленной локализацией является разгибательная поверхность конечностей. Частые сопутствующие явления - повышение температуры тела и ломота. Особенно тяжелые формы с вовлечением слизистых оболочек вызывают барбитураты и сульфаниламиды. Кроме них, причинами могут быть пиразолоновые препараты, Aminophenason, антибиотики, дифенин, йодиды, фенолфталеин, стрептомицин, пенициллин. Обнаружение иммуноглобулинов с комплементов свидетельствует об участии иммунокомплексных реакций.

Узловатая эритема. Изменение типа узловатой эритемы наблюдается от бромидов, йодидов, солей золота, оральных контрацептивов, пенициллинов, салицилатов и сульфаниламидов. Исследования больных с узловатой эритемой, вызванной сульфаниламидами, обнаруживают отчетливую зависимость от основного заболевания.

Эксфолиативный дерматит. Этим термином обозначают тяжелую картину болезни с эритематозными, а в заключение с эксфолиативными поражениями кожи, ознобом и повышением температуры. У больных пожилого возраста возникающее при этом нарушение кровообращения может принять форму, опасную для жизни. Кожные поражения могут иметь острое или протрагированное течение.

Эпидермальный некролиз. Относительно быстро развиваются распространенные эритематозные и оде-матозные поражения кожи, напоминающие ожоги и через 1- 2 дня переходящие в пузыри. Некротизированный эпидермис отторгается. Распространение поражения по частям тела может вызвать токсемию, опасную для жизни. Патогенез неясен.

Лихеноидные поражения кожи долго персистируют после отмены медикаментов и излечиваются Рубцовыми изменениями, наблюдаются после применения мышьяка, золота, висмута, ртути, ПАСК, пенициллина, амидопирина, делагила, тиазидов, тетрациклина, метотрексата, этилендиамина и фенотиазиновых препаратов.

Сосудистую пурпуру вызывают следующие важнейшие препараты: сульфаниламиды, барбитураты, Cabronal, соединения золота, йодиды, антигистаминные препараты, мепробамат, бутадион.

Аллергический дерматит может быть обусловлен лекарственными препаратами, а также профессиональными контактами с рядом веществ. Некоторые медикаменты из-за высокого индекса сенсибилизации очень быстро исключают из местного применения (например, пенициллин, сульфаниламиды).

Важнейшими причинами дерматита в настоящее время считают при терапевтическом применении антигистаминные препараты, Bazitracin, этилендиамин, фторурацил, формальдегид, глютаральдегид, идоксуридин, неомицин, Paiaben, сульфаниламиды и Thiomersal. При профессиональных контактах играют роль ампициллин, Benzylalkoniumchlorid, аминазин, формальдегид, глутаральдегид, местно анестезирующие вещества, опиаты, фенотиазиновые препараты, стрептомицин и ThiomersaL

Иногда при систематическом применении вследствие местной сенсибилизации развивается генерализованный дерматит, например в случаях сенсибилизации этилендиамином, а также при разрешающем воздействии эуфиллином. Особо важную роль играют перекрестные реакции в пределах «парагруппы».

Фотосенсибилизация может быть обусловлена фототоксическим механизмом (развивается при первой экспозиции) или же фотоаллергическим (под действием света возникает иммунная реакция на гаптен, образовавшийся под влиянием световых лучей). Фотоаллергические реакции появляются при использовании лекарственных средств, которые поглощают световые лучи с длиной волны 300-500 нм, превращаясь под их влиянием в высоко реактивные соединения.

В реакции кроветворной системы могут вовлекаться один, два или все три клеточных ряда. Из изолированных аллергических реакций чаще всего наблюдают лейкопению и агранулоцитоз, затем тромбопению и относительно редко анемию. При всех этих видах поражений часто трудно отграничить аллергические и токсические механизмы. Нередко одни и те же препараты вызывают лейкопению, тромбопению, анемию и панцитопению. По-видимому, большое значение имеет индивидуальная предрасположенность. Некоторые медикаменты обладают сродством с определенными клетками. Так, Sedormid обусловливает прежде всего тромбопению, амидопирин - гранулоцитопению. Антитела, возникающие в процессе сенсибилизации, вызывают в первую очередь распад клеток периферической крови с острым течением заболевания. Этот факт можно использовать для диагностики в виде провокационного теста, однако с большой осторожностью. Реже поражается костный мозг с апластическим протрагированным характером процесса. В отличие от иммунологического механизма, когда отмена препарата приводит к исчезновению нарушений, при поражениях костного мозга изменения могут длительно персистировать.

Панцитопении. При панцитопениях влияние антител на костный мозг наиболее выражено в отличие от изолированных цитопении, поэтому отграничение от токсического действия весьма проблематично.

Эозинофилия может развиваться изолированно или как сопутствующее явление при других аллергических проявлениях. Она часто (более чем в 3%) обусловлена приемом солей золота, амфотерлуина, Capromyzin.

Мононуклеоз - это симптом сывороточной болезни и сопровождается лихорадкой, экзантемами, опуханием суставов, иногда желтухой. Наряду с увеличением числа мононуклеарных элементов в периферической крови наблюдают сдвиг формулы крови влево и эозинофилию. Клиническая картина напоминает инфекционный мононуклеоз, однако реакция Пауля-Буннеля всегда отрицательна.

Увеличение лимфатических узлов как симптом сывороточной болезни наблюдают особенно часто после лечения антиконвульсивными препаратами, дифенином и триметином. Распознавать эту реакцию очень важно, так как гистологическую картину иногда трудно отличить от таковой при злокачественных новообразованиях лимфоидной ткани. После отмены препарата увеличение лимфатических узлов быстро исчезает. Лимфаденопатии очень часто предшествует лекарственная аллергия.

Сердце. Аллергические реакции на лекарственные препараты могут протекать в миокарде и коронарных сосудах. Значительно чаще сердце вовлекается в общие нарушения кровообращения. Коронарная недостаточность развивается с преходящими изменениями ЭКГ (экстрасистолы, изменения  сегмента ST и зубца Т) вплоть до типичной картины инфаркта, которая описана после введения сывороток и стрептомицина. Аллергический миокардит трудно диагностировать при жизни, однако после патологоанатомического исследования отпадает всякое сомнение в наличии аллергического воспаления с выраженной эозинофильной инфильтрацией. Некоторым подтверждением диагноза при жизни может быть наличие эозинофилии в периферической крови, а также сочетание миокардита с другими аллергическими реакциями.

Сосудистые поражения - самые частые симптомы лекарственной аллергии. Они проявляются, как правило, в виде разнообразных реакций органов и тканей (экзантемы, нефрит, пневмония и др.). При этом наблюдают гиперемию с набуханием базальной мембраны, клеточные инфильтраты, иногда с выходом эритроцитов, вплоть до развития гранулем и некротических, изменений. Особенно важную роль играют поражения сосудов при сывороточной болезни.

Сосудистая пурпура Шенлейна-Геноха. Это заболевание протекает с артралгией, кишечной коликой и меленой. В качестве аллергенов выступают ацетилсалициловая кислота, хинин, аминазин, изониазид, йод, соединения золота, окситетрациклин, пенициллин, сульфаниламиды, трифтазин и флоримицин. Аппликационные тесты при этом могут быть положительными. Очень, часто эффект от воздействия лекарственного препарата трудно отграничить от последствий основного заболевания. Свертываемость крови не нарушается, за исключением редких комбинированных форм, например, вызванных хинином.

Тромбопеническая пурпура Мошковича представляет собой комбинацию из тромбопении, обусловленной агглютинацией тромбоцитов в капиллярах, и гемолитической анемии. Гистологически находят сходство с феноменом Санарелли-Швартцмана. В качестве причины указывают лекарственную сенсибилизацию, однако это не доказано.

Узелковый периартериит. Дерматологи различают заболевания, ограниченные изменениями кожи, и собственно узелковый периартериит. В первом случае, кроме того, отделяют васкулит поверхностных слоев кожи от воспаления средних сосудов в подкожном слое. Клинически васкулит проявляется как пурпура, ограниченная инфильтрация или крапивница. Иногда в процесс" вовлекаются другие органы с развитием артрита, нефрита, колита с постепенным переходом в синдром сывороточной болезни. Аллергическое воспаление сосудов было впервые описано после введения сывороток и сульфаниламидов. Затем это явление стали наблюдать в связи с применением аллопуринола, ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов, йодидов, тетрациклина, тиазида и тиоурацила. Не в каждом случае можно установить связь препарата с возникновением узелкового периартериита, однако на нее указывают обострения заболевания после использования указанных медикаментов.

Бронхиальная астма - наиболее частая форма аллергических реакций со стороны легких. Согласно «правилу контакта» по Hansen, наиболее важными аллергенами являются те, которые поступают в легкие через дыхательные пути. Так наблюдался бронхоспазм после ингаляции изадрина, пенициллина, стрептокиназы, стрептомицина и трипсина. Всегда следует проверить, появляется ли у больного астмой бронсхоспазм в ответ на неспецифические раздражители. При этом необходимо иметь в виду, что бронсхоспазм не в каждом случае обусловлен аллергическим генезом.

Приступы астмы могут быть вызваны и гематогенным путем, например, при анафилактическом шоке или изолированно. В англоязычной литературе уделяется большое внимание бронхоспазму при использовании ацетилсалициловой кислоты на фоне инфекционно-аллергической формы бронхиальной астмы с поражением околоносовых пазух и полипозом полости носа. Очаговыми реакциями являются приступы астмы, развивающиеся в процессе сенсибилизации, например, аллергенами пыльцы и домашней пыли. Кроме лекарств, значение имеет профессиональная экспозиция (в фармацевтической промышленности, аптеках, у медицинских работников).

Хронический фиброз легких описан после применения блеомицина, миелосана, циклофосфамида, ганглиоблокаторов, апрессина, метизергида, митомицина и фурадонина. Доказательства иммунологического генеза отсутствуют. Изменения могут развиться спустя несколько недель и месяцев. В отличие от кожных реакций не наблюдаются поражения кожи, эозинофилия и лихорадка. Доказан аллергический генез при альвеолите, развивающемся после ингаляции препаратов задней доли гипофиза.

Отек легких. Примечательно, что такого рода реакции до настоящего времени не описаны после назначения других производных нитрофурина. Отек легких, вызванный употреблением героина, фенодона, гипотиазида, вероятно, является следствием прямого высвобождения медиаторов.

Желудочно-кишечный тракт. Согласно правилу контакта Hansen, аллергические реакции желудочно-кишечного тракта должны чаще всего развиваться при пероральном приеме препаратов. На практике, однако, трудно отграничить аллергические реакции от неаллергических побочных явлений, встречающихся, без сомнения, более часто. Но если симптомы сопровождаются крапивницей, отеком Квинке и анафилактическими явлениями, то речь идет об аллергической реакции.

Печень и желчные пути. Лекарственная желтуха может развиться в виде двух форм.

1. Вследствие внутрипеченочного холестаза при малохарактерных общих симптомах, вначале часто с повышением температуры тела развивается типичный синдром закупорки. Предполагаемая причина - повреждение мембраны желчных капилляров. Об аллергическом механизме свидетельствуют часто встречающиеся эозинофилия, комбинация с явными симптомами аллергии, а также возможность десенсибилизации, описанная в единичных случаях.

2. Клиническая картина, напоминающая инфекционный гепатит, развивающаяся вследствие гепатоцеллюлярного повреждения. Число аллергенов очень велико.

Желтуха, обусловленная ПАСК, развивается с повышением температуры тела, болями в суставах, кожными высыпаниями, опуханием лимфатических узлов, эозинофилией и моноцитозом. Кожные пробы дают противоречивые результаты. При синдроме, вызванном фторотаном, может возникнуть клеточная сенсибилизация, относительно часто выявляют антитела к митохондриям. Патогенетическая связь неясна. Аминазин путем связывания с митохондриями может превращаться в полный антиген. В отдельных случаях аллергический генез можно подтвердить путем предусмотренной или случайной провокации, в общем же он не доказан. Диагностика основывается на клинической картине.

Не всегда ясно, поражена ли только печень или и другие органы. Известную роль играют предшествовавшие заболевания печени. Конъюгация лекарств - гаптенов со специфическими субстанциями печеночного происхождения до сих пор не доказана. Окончательно не выяснены и механизмы, приводящие непосредственно к поражению печени, поэтому ограничены и диагностические возможности. Если исключить подострые и хронические формы, то прогноз обычно относительно благоприятен.

Почки. Различные функциональные нарушения и заболевания почек обычно объясняют аллергическими механизмами, однако не всегда учитывают и другие причины. Аллергический механизм вероятен в случаях сочетания поражения почек с аллергическими реакциями на коже, но и в этих ситуациях следует иметь в виду возможность случайного совпадения. В той или иной степени выраженный гломерулонефрит является симптомом сывороточной болезни (иммунокомплексный нефрит).

Нефротический синдром аллергического генеза может развиться в результате применения соединений золота, триметииа (противосудорожный препарат), а также Captopril, лития и пеницилламина. С соединениями золота в части случаев может наблюдаться бласттрансформация лимфоцитов. Поскольку медикамент обнаруживают как в канальцах, так и в эпителиальных клетках клубочка, то предполагают участие соответствующих иммунных реакций.

Центральная и периферическая нервная система. Аллергические механизмы, по-видимому, играют роль в развитии энцефалопатии при использовании соединений мышьяка, а также акродинии (сенсибилизация препаратами ртути). При сенсибилизации фенобарбиталом, подтвержденной кожным тестом, может развиться острый отек мозга, сопровождающийся экзантемой.

Особого внимания заслуживают энцефалиты после вакцинации, например, против бешенства. Пастеровская иммунизация может давать адъювантный эффект. Суспензия спинного мозга кролика вызывает образование органоспецифических антител, которые обладают свойством реагировать с тканью мозга человека, таким путем в течение 12-14 дней развивается диссеминированный энцефаломиелит. Подобный механизм лежит в основе некоторых осложнений со стороны ЦНС, после применения свежей мозговой ткани. Иногда в общую реакцию вовлекается головной мозг, что выражается в виде нарушений кровообращения при анафилактическом шоке, узелковом периартериите или мозговой пурпуры.

Невриты наблюдаются после введения сывороток (сывороточный неврит) или вакцин (поствакцинальный неврит). Нет сомнения в их аллергическом механизме, хотя в деталях патогенез еще неясен (собственно лекарственная аллергия или же участие аутоантител). Аналогичные явления отмечены после терапии сульфаниламидами и ПАСК.

Двигательный аппарат и соединительная ткань. Поражение суставов - это ведущий симптом сывороточной болезни. Реже это состояние развивается изолированно при лекарственной аллергии. Описаны артралгии без объективных данных и полная картина воспаления сустава. Их обусловливают в первую очередь те препараты, которые могут вызвать сывороточную болезнь или синдром сывороточной болезни.

Поражение мышц. Терапия пеницилламином приводит к синдрому, напоминающему миастению, обратное развитие после отмены препарата замедлено. В части случаев удается обнаружить антитела к ацетилхолиновым рецепторам. Описан аналогичный синдром от применения триметина. Миозит может быть вызван пеницилламином, реже - пенициллином, инталом, новокаинамидом, делагилом и дифенином. Methysergid обусловливает у небольшого числа больных ретроперитонеальный фиброз. Генез поражений соединительной ткани этиологически неясен, хотя и возникает мысль об аутоиммунизации. Наиболее точно известно о развитии красной волчанки. Praktolol может вызвать синдром, напоминающий «сухой» синдром Шегрена, а также и явления, подобные СКВ. После введения Vinylchlorid описаны симптомы типа склеродермии и нарушения  функции легких.

Читать далее Диагностика лекарственной аллергии


Еще по теме:


Ваше имя:
Защита от автоматических сообщений:
Защита от автоматических сообщений Символы на картинке: