Диагностика лекарственной аллергии
Несмотря на некоторое увеличение возможностей диагностики in vitro, даже в настоящее время па первом плане стоит клиническое обследование больного. Подозрение на лекарственную аллергию часто определяет верное направление на пути к диагнозу.
Анамнез. Тщательно собранный анамнез по-прежнему имеет важное значение. Следует учитывать, что многие больные не считают медикаментами те средства, которые они принимают ежедневно, например слабительные, седативные, контрацептивные препараты, а также глазные капли и капли в нос.
Выраженная местная реакция после инъекции медикамента может быть проявлением аллергии, однако это становится маловероятным, если препарат был введен более чем за 4-5 дней, за исключением средств пролонгированного действия («депо» пенициллина). Далее следует иметь в виду, что гипопластическая анемия, даже в случае полной гибели эритроцитарных стволовых клеток, не проявляется мгновенно в периферической крови; содержание гемоглобина ежедневно уменьшается только приблизительно на. 1 %. Ремиссия также может быть протрагированной. Несколько быстрее проявляются лейкопении и тромбоцитопении.
Элиминационная проба. Обыкновенно даже в сомнительных случаях все препараты отменяют. Быстрое исчезновение симптомов подтверждает предположительный диагноз в той степени, которая удовлетворяет практических врачей, однако остается нерешенным вопрос, какой из медикаментов является аллергеном. Чтобы избежать последующих аллергических реакций, это пытаются выяснить, особенно если необходимо длительное лечение. При целенаправленных элиминационных пробах следует принимать во внимание возможность перекрестных реакций и поступления лекарственных веществ в составе комбинированных препаратов, а также в продуктах питания и вкусовых добавках. С другой стороны, отрицательная элиминационная проба не исключает лекарственную аллергию. Далее, после введения длительно действующих препаратов пенициллина симптомы могут персистировать в течение нескольких недель и даже месяцев. Аналогичные процессы можно допустить в тех случаях, когда аллерген резорбируется из «депо», образованных при заполнении тех или иных полостей. Наконец, лекарство может вызвать аутоиммунный процесс.
Аллергические тесты. Несмотря на большие успехи, мы еще далеки от того, чтобы достоверно диагностировать лекарственную аллергию при помощи тестов. Это может иметь различные причины.
1. Как уже отмечалось, истинным аллергеном часто является неизвестный метаболит, а не нативный препарат. Если к тому же принять во внимание нарушения обмена веществ под влиянием основного заболевания, то число возможных аллергенов увеличивается. Кроме того, происходит конъюгация с различными белковыми веществами организма. Имеются указания на то, что одновалентные препараты могут давать блокирующий эффект, и в связи с этим в принципе не следует ожидать положительных результатов.
2. Процесс сенсибилизации может привести к образованию различного вида антител или сенсибилизированных лимфоцитов. Каждый из тестов только тогда пригоден, когда его принцип адекватен иммунному механизму. Например, внутрикожный тест по этим причинам не подходит для обнаружения цитотоксических антител. Поскольку клиническое проявление связано с образованием определенного вида антител, то успешным будет только тот метод, который позволяет их выявить. В случаях, патогенез которых неясен, необходимо большое число тестов.
3. Не на всех стадиях реакции можно обнаружить антитела. Непосредственно после аллергической реакции результаты тестов, как правило, отрицательны, однако в последующие дни (или недели) титр антител возрастает до максимума. В течение дальнейшего времени (недели, месяцы или даже годы) он может снизиться до минимальной величины. С другой стороны, при многих аллергических реакциях антитела можно выявить лишь кратковременно, иногда через несколько часов после введения аллергена.
Итак, эти причины объясняют все случаи ложноотрицательных реакций, однако часто обнаруживают антитела без каких-либо клинических проявлений. Например, у лиц, леченных пенициллином, в высоком проценте выявляют гемагглютинирующие антитела без каких бы то ни было указаний на гемолитический процесс. У больных с положительным результатом внутрикожного теста при последующей терапии не всегда возникают аллергические реакции. Эти наблюдения можно интерпретировать как латентную или субклиническую сенсибилизацию.
Для практики важен вывод, что отрицательный результат теста не исключает аллергической реакции в последующем, а положительный - не всегда свидетельствует о ней. В последнем случае, однако, рекомендуется избегать применения медикамента.
Пробы in vivo с лекарственными средствами связаны с опасностью тяжелых аллергических реакций или с возможностью ятрогенной сенсибилизации. Показания к ним должны быть очень ограниченными. Пробы проводят только в том случае, когда невозможно обойтись без подозреваемого препарата. Ввиду того что реакции с летальным исходом наблюдались даже от долей одной единицы пенициллина, начальная доза должна быть минимальной. Начинают обычно с микрограммов и повышают дозу до терапевтической (индивидуально!). Антиген нельзя применять в форме, дающей пролонгированный эффект. Предыдущая реакция должна полностью исчезнуть, так как, с одной стороны, может произойти опасная интерференция, а с другой - усложняется интерпретация теста (истощение антител). Пробу можно проводить путем местной аппликации аллергена на кожу или слизистую оболочку либо в форме провокационного теста.
Внутрикожную пробу назначают для обнаружения реагинов и преципитирующих антител. Из-за опасности развития анафилактических реакций сначала проводят тест с уколом или скарификационную пробу.
Начинают с самой низкой из приведенных концентраций.
Максимальной считается та, которая дает токсико-ирритативный эффект. Внутрикожные тесты надежны только с полными антигенами (кортикотропином, инсулином, сыворотками и вакцинами). Однако описаны и положительные реакции на низкомолекулярные соединения, такие как хинин, пантоцид, местноанестезирующие препараты, пенициллин, стрептомицин, сульфаниламиды и танин. Для проб с гаптенами разработаны следующие модификации.
1. Тесты с метаболитами препаратов. Ввиду того что метаболизм многих медикаментов еще не изучен, эти тесты имеют практическое значение лишь при аллергии к пенициллину.
2. Конъюгация препарата in vitro или in vivo. Уже давно делались попытки произвести конъюгацию, необходимую для сенсибилизации и постановки проб. Первая методика такого рода - связывание аллергена с сывороткой по Schwarz. Раствор аллергена инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с десятикратным количеством сыворотки крови больного и только после этого применяли для постановки тестов. Обнадеживающие результаты описаны при испытании антибиотиков, барбитуратов, салицилатов и сульфаниламидов. Конъюгация пенициллинов с глобулином была безуспешной.
Конъюгация in vivo была впервые предложена Leftwich. Подозреваемый препарат давали здоровому человеку. Через 90 мин у него брали кровь и получали сыворотку; в качестве контроля служила его сыворотка до приема препарата. Преимущество данного метода заключается в том, что учитывается биотрансформация лекарства, во всяком случае, в здоровом организме.
3. Конъюгация метаболитов в тестах с ППЛ. Аналогично полилизин (два пентализина связаны алифатической дикарбоновой кислотой) имеет преимущества для конъюгации с цефалоспорином, ацетилсалициловой кислотой, бутадионом и амидопирином.
Накожный тест служит исключительно для обнаружения аллергии замедленного типа. Если таковая обусловлена контактной сенсибилизацией, то метод представляет собой идеальный тест (провокационная проба). Иногда описывают положительные реакции при экзантемах лекарственного происхождения, принадлежность которых к тому или иному типу аллергических реакций спорна. Когда причина сенсибилизации неясна, рекомендуется постановка серии тестов как с важнейшими лекарственными, так и с другими контактными аллергенами. Верхняя граница концентраций в этих случаях определяется появлением токсической реакции.
Подкожные тесты практически никогда не приводят к развитию генерализованных аллергических реакций, однако не следует пренебрегать опасностью ятрогенной сенсибилизации. Степень сенсибилизации зависит от концентрации, при использовании растворов неомицина она может достигать 50%.
Так как контактная сенсибилизация часто зависит от дополнительных факторов, то возникает необходимость в соответствующих модификациях аппликационного теста. Таковы компрессионная проба, проба со смачиванием (регулярное орошение обследуемого участка), проба с облучением (когда аллерген образуется только под действием света) или проба с соскабливанием. У больных с сосудистой или с тромбопенической пурпурой иногда при постановке аппликационного теста развиваются геморрагические эрозии, особенно при наличии венозного застоя.
Ошибки в трактовке кожных проб. Основные причины ложноположительных или ложноотрицательных реакций уже обсуждались. Многие препараты вызывают неспецифическим путем дегрануляцию тучных клеток и поэтому в принципе непригодны для кожных проб. К ним принадлежат адреналин, ацетилсалициловая кислота, хинин, хингамин, тубокурарин, кодеин, морфин, фенотиазиновые препараты, резерпин, тиамин, а также ряд антибиотиков, особенно канамицин, неомицин и полимиксин. Возникающая анафилактоидная реакция зависит от дозы и позволяет судить о результатах теста лишь в определенных пределах концентраций. Для новых препаратов этот эффект следует исключать у здоровых лиц и определять пограничные дозы. В высоких концентрациях, даже при подкожной пробе, эти вещества, высвобождающие гистамин, могут вызывать положительные реакции. Ложноположительные реакции описаны после внутрикожного введения сыворотки крови человека. Такую возможность следует принимать во внимание, особенно при исследованиях с конъюгатами, и ставить соответствующие контроли. Наконец, при испытании фототоксических веществ (производных акридина, антрацена и фурокумарина) необходимо учитывать световое облучение. При аллергических реакциях на наружные средства следует помнить, что наряду с лекарственными веществами сенсибилизирующими свойствами могут обладать мазевая основа, консерванты и другие ингредиенты.
Пробы на слизистых оболочках, как правило, имитируют естественный путь проникновения аллергена и поэтому представляют собой провокационные тесты. Речь идет об ингаляции, о глазных каплях, каплях в нос, суппозиториях, зубных протезах. Путем осмотра регистрируют функциональные нарушения. Так как во время этих проб возможна значительная резорбция аллергена, то они связаны со значительным риском развития аллергических реакций и должны проводиться только в исключительных случаях.
Провокационные тесты, т. е. повторная аппликация аллергена в форме, которая ранее привела к развитию аллергической реакции, крайне опасны. Они показаны только в тех немногих случаях, когда медикамент жизненно необходим, а все другие исследования не дали однозначных результатов. Для того чтобы как-то ограничить риск, следует применять крайне низкие начальные дозы. В положительном случае происходит обострение аллергических проявлений. Кроме этого, рекомендуется оценка с использованием определенных гематологических реакций, таких как уменьшение числа лейкоцитов (лейкопенический индекс), базофилов и тромбоцитов (тромбопенический индекс), а также повышение фибринолитического потенциала. Однако эти показатели непостоянны и могут быть обусловлены непосредственным влиянием препарата (тромбопения от пенициллина).
Лабораторные тесты. Реакции с лекарственными средствами in vivo всегда сопряжены с риском, поэтому постоянно разрабатывались доступные тесты, важнейшие из которых рассматриваются ниже. При всех лабораторных исследованиях необходимо иметь в виду, что принцип реакции должен быть адекватен тем или иным клиническим проявлениям.
Обнаружение антител. Базофильный тест. При этой реакции следует учитывать, что вышеупомянутые вещества с анафилактоидными свойствами, а также определенные ферменты и яды животного происхождения могут непосредственно вызвать характерные изменения базофилов.
Реакции агглютинации. Принцип реакции гемагглютинации заключается в агглютинации сывороткой больного эритроцитов, нагруженных аллергеном. Многие аллергены, например пенициллин, прочно фиксируются на поверхности эритроцитов, другие же должны присоединяться различными агентами, в частности, дважды диазотированным бензидином. Многочисленные исследования проведены в области аллергии к пенициллину. При установленной аллергии к пенициллину реакция положительна в 70-90% случаев, улиц, леченных этим препаратом без аллергических осложнений, - только в 10-50%. Аналогичны результаты с ампициллином (60 и 7%), цефалоспорином (92 и 12%).
Лейкоагглютинины. Суспензию лейкоцитов инкубируют с сывороткой крови больного и аллергена в течение 1-2 ч при температуре 37 °С, а затем определяют частоту агглютинации в сравнении с контролем. Совершенно необъяснимо то наблюдение, что лейкоагглютинины обнаруживаются только в течение нескольких часов после введения аллергена. В редких случаях удавалось выявить также цитолитические антилейкоцитарные антитела.
Тромбоагглютинины обнаруживают в первую очередь при тромбопениях, обусловленных лекарственной аллергией. Тромбоциты больного или здорового агглютинируют в присутствии аллергена. Если присутствует комплемент, то может произойти лизис.
Результаты исследований с различными видами агглютининов показывают, что эти антитела обнаруживаются значительно чаще, чем наблюдаются соответствующие клинические проявления. До сих пор не выяснены дополнительные факторы, необходимые для развития симптоматики. Агглютинины вряд ли имеют патогенетическое значение в тех случаях, когда аллерген a priori не имеет сродства с клетками крови.
Обнаружение преципитинов. Положительные результаты при адекватных методах описаны в первую очередь с полными антигенами при сывороточной болезни, часто при простой реакции в пробирках. Более чувствительны методы преципитации в агаровом геле. Отдельные сообщения о положительных реакциях с гаптенами требуют критической проверки.
Механизм двухступенчатого нефелометрического метода по Hoigne совершенно не объяснен. На первой стадии определяется оптимальная концентрация вещества, вызывающего в более высоких концентрациях выпадение белка полистиролсульфоната. С этим веществом и сывороткой крови больного создается лабильная система. При добавлении специфического аллергена происходит реакция помутнения, которую можно обнаружить нефелометрически.
4. Радиоиммунный метод существенно улучшает диагностику, причем определяется участие различных иммуноглобулинов (особенно IgG, IgM и IgE). С успехом этот метод внедряется при аллергии к пенициллину. Проблема связывания с носителем (целлюлоза) в отдельных случаях разрешается таким образом, что вначале ковалентно связывается альбумин, а уже затем - низкомолекулярный гаптен. Метод применим только тогда, когда связанный медикамент функционирует как гаптен.
Диагностика аллергии замедленного типа. РБТЛ. Лимфоциты больного смешивают с предполагаемым аллергеном. После многодневной инкубации судят о степени трансформации по морфологическим критериям или по синтезу ДНК и РНК с использованием изотопной методики. Положительные результаты описаны при сенсибилизации кортикотропином, ацетилсалициловой кислотой, барбитуратами, левомицетином, хлоротиазидом, фторотаном, дифенином, апрессином, изониазидом, инсулином, ПАСК, пенициллином, стрептомицином и сульфаниламидами. Примечательно, что положительные результаты наблюдаются также при аллергии немедленного типа. В этом тесте препарат должен участвовать в аллергенной форме. Относительно большое число положительных реакций объясняется тем, что ферменты лимфоцитов и других клеток в культуре способствуют биотрансформации, а присутствующие белки могут играть роль носителей. Мнения о ценности этого теста весьма противоречивы.
Пассивный перенос аллергии немедленного типа. Ввиду опасности тестов с лекарственными препаратами in vivo изучалась возможность пассивного переноса, чаще в виде реакции Прауснитца-Кюстнера. Из-за сложности механизмов лекарственной аллергии реакция давала противоречивые результаты, поэтому с развитием современных лабораторных методов потеряла свое значение для диагностики.
Обнаружение реагинов возможно только при переносе сыворотки крови от человека к человеку или к обезьяне. Другие виды антител можно выявить путем пассивной кожной анафилаксии на крысах, кроликах и морских свинках. Антитела, обнаруживаемые при этом, как правило, не имеют существенного клинического значения.
Читать далее Лечение лекарственной аллергии
Анамнез. Тщательно собранный анамнез по-прежнему имеет важное значение. Следует учитывать, что многие больные не считают медикаментами те средства, которые они принимают ежедневно, например слабительные, седативные, контрацептивные препараты, а также глазные капли и капли в нос.
Выраженная местная реакция после инъекции медикамента может быть проявлением аллергии, однако это становится маловероятным, если препарат был введен более чем за 4-5 дней, за исключением средств пролонгированного действия («депо» пенициллина). Далее следует иметь в виду, что гипопластическая анемия, даже в случае полной гибели эритроцитарных стволовых клеток, не проявляется мгновенно в периферической крови; содержание гемоглобина ежедневно уменьшается только приблизительно на. 1 %. Ремиссия также может быть протрагированной. Несколько быстрее проявляются лейкопении и тромбоцитопении.
Элиминационная проба. Обыкновенно даже в сомнительных случаях все препараты отменяют. Быстрое исчезновение симптомов подтверждает предположительный диагноз в той степени, которая удовлетворяет практических врачей, однако остается нерешенным вопрос, какой из медикаментов является аллергеном. Чтобы избежать последующих аллергических реакций, это пытаются выяснить, особенно если необходимо длительное лечение. При целенаправленных элиминационных пробах следует принимать во внимание возможность перекрестных реакций и поступления лекарственных веществ в составе комбинированных препаратов, а также в продуктах питания и вкусовых добавках. С другой стороны, отрицательная элиминационная проба не исключает лекарственную аллергию. Далее, после введения длительно действующих препаратов пенициллина симптомы могут персистировать в течение нескольких недель и даже месяцев. Аналогичные процессы можно допустить в тех случаях, когда аллерген резорбируется из «депо», образованных при заполнении тех или иных полостей. Наконец, лекарство может вызвать аутоиммунный процесс.
Аллергические тесты. Несмотря на большие успехи, мы еще далеки от того, чтобы достоверно диагностировать лекарственную аллергию при помощи тестов. Это может иметь различные причины.
1. Как уже отмечалось, истинным аллергеном часто является неизвестный метаболит, а не нативный препарат. Если к тому же принять во внимание нарушения обмена веществ под влиянием основного заболевания, то число возможных аллергенов увеличивается. Кроме того, происходит конъюгация с различными белковыми веществами организма. Имеются указания на то, что одновалентные препараты могут давать блокирующий эффект, и в связи с этим в принципе не следует ожидать положительных результатов.
2. Процесс сенсибилизации может привести к образованию различного вида антител или сенсибилизированных лимфоцитов. Каждый из тестов только тогда пригоден, когда его принцип адекватен иммунному механизму. Например, внутрикожный тест по этим причинам не подходит для обнаружения цитотоксических антител. Поскольку клиническое проявление связано с образованием определенного вида антител, то успешным будет только тот метод, который позволяет их выявить. В случаях, патогенез которых неясен, необходимо большое число тестов.
3. Не на всех стадиях реакции можно обнаружить антитела. Непосредственно после аллергической реакции результаты тестов, как правило, отрицательны, однако в последующие дни (или недели) титр антител возрастает до максимума. В течение дальнейшего времени (недели, месяцы или даже годы) он может снизиться до минимальной величины. С другой стороны, при многих аллергических реакциях антитела можно выявить лишь кратковременно, иногда через несколько часов после введения аллергена.
Итак, эти причины объясняют все случаи ложноотрицательных реакций, однако часто обнаруживают антитела без каких-либо клинических проявлений. Например, у лиц, леченных пенициллином, в высоком проценте выявляют гемагглютинирующие антитела без каких бы то ни было указаний на гемолитический процесс. У больных с положительным результатом внутрикожного теста при последующей терапии не всегда возникают аллергические реакции. Эти наблюдения можно интерпретировать как латентную или субклиническую сенсибилизацию.
Для практики важен вывод, что отрицательный результат теста не исключает аллергической реакции в последующем, а положительный - не всегда свидетельствует о ней. В последнем случае, однако, рекомендуется избегать применения медикамента.
Пробы in vivo с лекарственными средствами связаны с опасностью тяжелых аллергических реакций или с возможностью ятрогенной сенсибилизации. Показания к ним должны быть очень ограниченными. Пробы проводят только в том случае, когда невозможно обойтись без подозреваемого препарата. Ввиду того что реакции с летальным исходом наблюдались даже от долей одной единицы пенициллина, начальная доза должна быть минимальной. Начинают обычно с микрограммов и повышают дозу до терапевтической (индивидуально!). Антиген нельзя применять в форме, дающей пролонгированный эффект. Предыдущая реакция должна полностью исчезнуть, так как, с одной стороны, может произойти опасная интерференция, а с другой - усложняется интерпретация теста (истощение антител). Пробу можно проводить путем местной аппликации аллергена на кожу или слизистую оболочку либо в форме провокационного теста.
Внутрикожную пробу назначают для обнаружения реагинов и преципитирующих антител. Из-за опасности развития анафилактических реакций сначала проводят тест с уколом или скарификационную пробу.
Начинают с самой низкой из приведенных концентраций.
Максимальной считается та, которая дает токсико-ирритативный эффект. Внутрикожные тесты надежны только с полными антигенами (кортикотропином, инсулином, сыворотками и вакцинами). Однако описаны и положительные реакции на низкомолекулярные соединения, такие как хинин, пантоцид, местноанестезирующие препараты, пенициллин, стрептомицин, сульфаниламиды и танин. Для проб с гаптенами разработаны следующие модификации.
1. Тесты с метаболитами препаратов. Ввиду того что метаболизм многих медикаментов еще не изучен, эти тесты имеют практическое значение лишь при аллергии к пенициллину.
2. Конъюгация препарата in vitro или in vivo. Уже давно делались попытки произвести конъюгацию, необходимую для сенсибилизации и постановки проб. Первая методика такого рода - связывание аллергена с сывороткой по Schwarz. Раствор аллергена инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с десятикратным количеством сыворотки крови больного и только после этого применяли для постановки тестов. Обнадеживающие результаты описаны при испытании антибиотиков, барбитуратов, салицилатов и сульфаниламидов. Конъюгация пенициллинов с глобулином была безуспешной.
Конъюгация in vivo была впервые предложена Leftwich. Подозреваемый препарат давали здоровому человеку. Через 90 мин у него брали кровь и получали сыворотку; в качестве контроля служила его сыворотка до приема препарата. Преимущество данного метода заключается в том, что учитывается биотрансформация лекарства, во всяком случае, в здоровом организме.
3. Конъюгация метаболитов в тестах с ППЛ. Аналогично полилизин (два пентализина связаны алифатической дикарбоновой кислотой) имеет преимущества для конъюгации с цефалоспорином, ацетилсалициловой кислотой, бутадионом и амидопирином.
Накожный тест служит исключительно для обнаружения аллергии замедленного типа. Если таковая обусловлена контактной сенсибилизацией, то метод представляет собой идеальный тест (провокационная проба). Иногда описывают положительные реакции при экзантемах лекарственного происхождения, принадлежность которых к тому или иному типу аллергических реакций спорна. Когда причина сенсибилизации неясна, рекомендуется постановка серии тестов как с важнейшими лекарственными, так и с другими контактными аллергенами. Верхняя граница концентраций в этих случаях определяется появлением токсической реакции.
Подкожные тесты практически никогда не приводят к развитию генерализованных аллергических реакций, однако не следует пренебрегать опасностью ятрогенной сенсибилизации. Степень сенсибилизации зависит от концентрации, при использовании растворов неомицина она может достигать 50%.
Так как контактная сенсибилизация часто зависит от дополнительных факторов, то возникает необходимость в соответствующих модификациях аппликационного теста. Таковы компрессионная проба, проба со смачиванием (регулярное орошение обследуемого участка), проба с облучением (когда аллерген образуется только под действием света) или проба с соскабливанием. У больных с сосудистой или с тромбопенической пурпурой иногда при постановке аппликационного теста развиваются геморрагические эрозии, особенно при наличии венозного застоя.
Ошибки в трактовке кожных проб. Основные причины ложноположительных или ложноотрицательных реакций уже обсуждались. Многие препараты вызывают неспецифическим путем дегрануляцию тучных клеток и поэтому в принципе непригодны для кожных проб. К ним принадлежат адреналин, ацетилсалициловая кислота, хинин, хингамин, тубокурарин, кодеин, морфин, фенотиазиновые препараты, резерпин, тиамин, а также ряд антибиотиков, особенно канамицин, неомицин и полимиксин. Возникающая анафилактоидная реакция зависит от дозы и позволяет судить о результатах теста лишь в определенных пределах концентраций. Для новых препаратов этот эффект следует исключать у здоровых лиц и определять пограничные дозы. В высоких концентрациях, даже при подкожной пробе, эти вещества, высвобождающие гистамин, могут вызывать положительные реакции. Ложноположительные реакции описаны после внутрикожного введения сыворотки крови человека. Такую возможность следует принимать во внимание, особенно при исследованиях с конъюгатами, и ставить соответствующие контроли. Наконец, при испытании фототоксических веществ (производных акридина, антрацена и фурокумарина) необходимо учитывать световое облучение. При аллергических реакциях на наружные средства следует помнить, что наряду с лекарственными веществами сенсибилизирующими свойствами могут обладать мазевая основа, консерванты и другие ингредиенты.
Пробы на слизистых оболочках, как правило, имитируют естественный путь проникновения аллергена и поэтому представляют собой провокационные тесты. Речь идет об ингаляции, о глазных каплях, каплях в нос, суппозиториях, зубных протезах. Путем осмотра регистрируют функциональные нарушения. Так как во время этих проб возможна значительная резорбция аллергена, то они связаны со значительным риском развития аллергических реакций и должны проводиться только в исключительных случаях.
Провокационные тесты, т. е. повторная аппликация аллергена в форме, которая ранее привела к развитию аллергической реакции, крайне опасны. Они показаны только в тех немногих случаях, когда медикамент жизненно необходим, а все другие исследования не дали однозначных результатов. Для того чтобы как-то ограничить риск, следует применять крайне низкие начальные дозы. В положительном случае происходит обострение аллергических проявлений. Кроме этого, рекомендуется оценка с использованием определенных гематологических реакций, таких как уменьшение числа лейкоцитов (лейкопенический индекс), базофилов и тромбоцитов (тромбопенический индекс), а также повышение фибринолитического потенциала. Однако эти показатели непостоянны и могут быть обусловлены непосредственным влиянием препарата (тромбопения от пенициллина).
Лабораторные тесты. Реакции с лекарственными средствами in vivo всегда сопряжены с риском, поэтому постоянно разрабатывались доступные тесты, важнейшие из которых рассматриваются ниже. При всех лабораторных исследованиях необходимо иметь в виду, что принцип реакции должен быть адекватен тем или иным клиническим проявлениям.
Обнаружение антител. Базофильный тест. При этой реакции следует учитывать, что вышеупомянутые вещества с анафилактоидными свойствами, а также определенные ферменты и яды животного происхождения могут непосредственно вызвать характерные изменения базофилов.
Реакции агглютинации. Принцип реакции гемагглютинации заключается в агглютинации сывороткой больного эритроцитов, нагруженных аллергеном. Многие аллергены, например пенициллин, прочно фиксируются на поверхности эритроцитов, другие же должны присоединяться различными агентами, в частности, дважды диазотированным бензидином. Многочисленные исследования проведены в области аллергии к пенициллину. При установленной аллергии к пенициллину реакция положительна в 70-90% случаев, улиц, леченных этим препаратом без аллергических осложнений, - только в 10-50%. Аналогичны результаты с ампициллином (60 и 7%), цефалоспорином (92 и 12%).
Лейкоагглютинины. Суспензию лейкоцитов инкубируют с сывороткой крови больного и аллергена в течение 1-2 ч при температуре 37 °С, а затем определяют частоту агглютинации в сравнении с контролем. Совершенно необъяснимо то наблюдение, что лейкоагглютинины обнаруживаются только в течение нескольких часов после введения аллергена. В редких случаях удавалось выявить также цитолитические антилейкоцитарные антитела.
Тромбоагглютинины обнаруживают в первую очередь при тромбопениях, обусловленных лекарственной аллергией. Тромбоциты больного или здорового агглютинируют в присутствии аллергена. Если присутствует комплемент, то может произойти лизис.
Результаты исследований с различными видами агглютининов показывают, что эти антитела обнаруживаются значительно чаще, чем наблюдаются соответствующие клинические проявления. До сих пор не выяснены дополнительные факторы, необходимые для развития симптоматики. Агглютинины вряд ли имеют патогенетическое значение в тех случаях, когда аллерген a priori не имеет сродства с клетками крови.
Обнаружение преципитинов. Положительные результаты при адекватных методах описаны в первую очередь с полными антигенами при сывороточной болезни, часто при простой реакции в пробирках. Более чувствительны методы преципитации в агаровом геле. Отдельные сообщения о положительных реакциях с гаптенами требуют критической проверки.
Механизм двухступенчатого нефелометрического метода по Hoigne совершенно не объяснен. На первой стадии определяется оптимальная концентрация вещества, вызывающего в более высоких концентрациях выпадение белка полистиролсульфоната. С этим веществом и сывороткой крови больного создается лабильная система. При добавлении специфического аллергена происходит реакция помутнения, которую можно обнаружить нефелометрически.
4. Радиоиммунный метод существенно улучшает диагностику, причем определяется участие различных иммуноглобулинов (особенно IgG, IgM и IgE). С успехом этот метод внедряется при аллергии к пенициллину. Проблема связывания с носителем (целлюлоза) в отдельных случаях разрешается таким образом, что вначале ковалентно связывается альбумин, а уже затем - низкомолекулярный гаптен. Метод применим только тогда, когда связанный медикамент функционирует как гаптен.
Диагностика аллергии замедленного типа. РБТЛ. Лимфоциты больного смешивают с предполагаемым аллергеном. После многодневной инкубации судят о степени трансформации по морфологическим критериям или по синтезу ДНК и РНК с использованием изотопной методики. Положительные результаты описаны при сенсибилизации кортикотропином, ацетилсалициловой кислотой, барбитуратами, левомицетином, хлоротиазидом, фторотаном, дифенином, апрессином, изониазидом, инсулином, ПАСК, пенициллином, стрептомицином и сульфаниламидами. Примечательно, что положительные результаты наблюдаются также при аллергии немедленного типа. В этом тесте препарат должен участвовать в аллергенной форме. Относительно большое число положительных реакций объясняется тем, что ферменты лимфоцитов и других клеток в культуре способствуют биотрансформации, а присутствующие белки могут играть роль носителей. Мнения о ценности этого теста весьма противоречивы.
Пассивный перенос аллергии немедленного типа. Ввиду опасности тестов с лекарственными препаратами in vivo изучалась возможность пассивного переноса, чаще в виде реакции Прауснитца-Кюстнера. Из-за сложности механизмов лекарственной аллергии реакция давала противоречивые результаты, поэтому с развитием современных лабораторных методов потеряла свое значение для диагностики.
Обнаружение реагинов возможно только при переносе сыворотки крови от человека к человеку или к обезьяне. Другие виды антител можно выявить путем пассивной кожной анафилаксии на крысах, кроликах и морских свинках. Антитела, обнаруживаемые при этом, как правило, не имеют существенного клинического значения.
Читать далее Лечение лекарственной аллергии