Этиология и патогенез бронхиальной астмы
Различают два типа астмы:
1. экзогенная астма давно связывается с иммунными механизмами;
2. эндогенная астма, иммунный генез которой оспаривается и при которой особое значение имеют инфекции. К этой группе относят также формы астмы, которые проявляются при определенных условиях (при раздражении, напряжении и приеме обезболивающих средств).
Иммунопатогенез. Исследователи уже давно обратили внимание на сходство астмы у людей и явлений бронхоспазма у морских свинок при анафилактических реакциях. Однако при более детальном изучении были отмечены существенные различия. Анафилактическая реакция у морских свинок возникает вследствие сенсибилизации при парентеральном введении аллергена. При повторном введении антигена в результате реакций антиген-антитело практически у всех животных развивается анафилактическая реакция с поражением легких. Больной бронхиальной астмой и окружающие его лица контактируют с аллергенами в обычных условиях, однако только у некоторых из них развивается бронхоспазм. Заболеваемость поллинозом составляет менее 5%. На это несоответствие клинических и экспериментальных данных длительное время указывали многие исследователи. В настоящее время известно, что сенсибилизация, опосредованная реагинами, присуща не только человеку. С другой стороны, не только она приводит к астматическим реакциям. Наконец, существуют аллергены, к которым может развиваться сенсибилизация почти у каждого индивидуума (рицин).
Атопическая астма часто сочетается с другими проявлениями атопии и нередко носит семейный характер.
Этиологию удается установить с большой точностью благодаря анамнезу, а также ингаляционной и элиминационной пробам. На значение гуморальных механизмов указывает факт пассивной сенсибилизации при гемотрансфузиях. Для атопической сенсибилизации характерны уртикарные реакции после внутрикожной аппликации аллергена. Систематические исследования: показали, что у 70% больных бронхиальной астмой оказываются положительными реакции с основными аллергенами. Эти результаты можно расценивать как доказательство соответствующей сенсибилизации, однако данные пробы могут быть положительными и у лиц без клинических проявлений астмы (латентная сенсибилизация). Поэтому кожные реакции не вполне пригодны для классификации форм астмы, хотя положительные кожные пробы при атопии наблюдают значительно чаще.
В основе атопической астмы лежит продукция IgE-Ат к аллергенам, проникающим в организм главным образом через дыхательные пути.
Установлено, что клетками-мишенями в легких являются базофилы или тучные клетки, при стимуляции аллергеном их число увеличивается 10-кратно. Основное количество этих клеток находится в подслизистом слое. Между эпителиальными клетками и непосредственно в просветах мелких дыхательных путей обнаруживают определенное количество базофилов, которым приписывается особая роль в индуктивной фазе воспаления. Благодаря протекающим на их поверхности реакциям между IgE и аллергеном высвобождаются медиаторы, повышающие проницаемость слизистой оболочки, создавая тем самым предпосылки для вовлечения в процесс тучных клеток. Таким образом, интенсивность атопической реакции нарастает.
Обструктивные изменения бронхов при бронхиальной астме также можно объяснить воздействием медиаторов.
Особое место среди них занимает гистамин, обусловливающий в силу своих фармакологических свойств спазм гладкой мускулатуры, гиперемию с повышением проницаемости капилляров и увеличение секреции. Ингаляции гистамина могут вызвать у человека и животных типичные респираторные изменения, свойственные приступу астмы. Больные астмой отличаются повышенной чувствительностью к гистамину. Установлено, что в пассивно сенсибилизированных жизнеспособных биоптатах ткани легкого человека после контакта с аллергеном выделяется гистамин. Что касается неэффективности классических антигистаминных средств, то причинами этого могут быть высокая локальная концентрация гистамина или участие H2-механизмов, что менее вероятно.
Schild наблюдал освобождение МРС-А в удаленном сегменте легкого больного аллергией при воздействии аллергена. В первые минуты преобладало действие гистамина, а через 30 мин в качестве активной субстанции определялась только МРС-А. Подобные явления наблюдали в пассивно сенсибилизированном легком человека. В отличие от гистамина МРС-А значительно медленнее вызывает сужение бронхов, однако этот эффект удерживается дольше. Антигистаминные препараты в этом случае влияния не оказывают. МРС-А в области кольцевых связок трахеи действует в 10 раз, а на уровне периферической легочной ткани даже в 100 раз сильнее, чем гистамин.
Лейкотриены происходят из тучных клеток (вероятно, только LTC4), нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, включая альвеолярные, продукты 12-липоксигеназного пути - из тромбоцитов. Определенное значение в патогенезе бронхиальной астмы придают простагландинам. У человека доказана преимущественная продукция PGD2 в тучных клетках. При сужении бронхов был выявлен тромбоксан В2. Примечательно, что больные бронхиальной астмой в 8000 раз сильнее реагируют на PGF2a, чем здоровые лица.
В эксперименте PGF2 вначале ведет к увеличению растяжимости, затем к снижению. PGF1 и PGF2 оказывают более выраженное спазмолитическое действие, чем изопреналин. Таким образом, простагландины могут играть важную патогенетическую роль. Обращает внимание тот факт, что ингибиторы циклооксигеназы в целом не влияют на астматические реакции. Особое место занимает анальгетика-астма.
Следующий медиатор, который по новым представлениям играет особую роль, это ФАТ (фактор активации тромбоцитов, PAF). Его секрецией можно объяснить отчасти механизм замедленной фазы реакции, включая повышенную бронхомоторную возбудимость.
Все это также ведет к бронхоспазму. В значительной мере обструкцию бронхов вызывают отек слизистой оболочки и инфильтрация. При ингаляционных пробах эти реакции почти не проявляются. При естественном длительном контакте с аллергеном, по-видимому, происходит их интерференция. Эти процессы купируются с помощью кортикостероидов, которые наиболее надежны при лечении атопической астмы, хотя на раннюю фазу реакции практически не оказывают влияния.
К интерпретации реакций, часто наблюдаемых при провокационных пробах, нужно подходить дифференцированно. Несмотря на то что в патогенезе обструктивных изменений бронхов нельзя исключить роли рефлекторных механизмов, решающее значение имеет непосредственный эффект медиаторов. Неясна еще причина повышенной бронхиальной возбудимости, которая сохраняется длительнее, чем обструктивные изменения.
Астматические реакции немедленного типа могут быть также вызваны цитотропными антителами IgG-класса. Prick-тест положителен, данные PACT отрицательны. Этот механизм характерен для 10% больных астмой.
Слизистая оболочка дыхательного тракта подвержена воздействию значительного числа ингаляционных аллергенов, содержащихся в газах, аэрозолях и пыли. Частицы с диаметром 10-100 мкм (например, пыльца) попадают в крупные, средние и мелкие бронхи, а с диаметром 2 мкм могут достигать альвеол. Возможно, что размеры частиц имеют определенное значение для клинических проявлений (ринит, бронхит, бронхиальная астма, аллергический альвеолит). Правда, патогенез их обусловлен различными иммунными реакциями. В поражении бронхиального дерева играют роль реагины, а альвеол - преципитины.
Причиной атопических реакций дыхательного аппарата может быть контакт с ингаляционными аллергенами. Наряду с этим значение имеют бактерии, пищевые продукты, кишечные паразиты и лекарственные средства.
Аллергическая бронхиальная астма, обусловленная иммунными комплексами. Наиболее известным проявлением реакции иммунных комплексов считают аллергический альвеолит. Однако тщательные исследования показали, что аналогичные реакции иногда развиваются в бронхах. Центральную роль при этом играют активация комплемента, система кининов, а также процесс высвобождения медиаторов из тромбоцитов и лизосомных ферментов из нейтрофилов и макрофагов. Наибольшее сходство данных реакций отмечают в тех случаях, когда под влиянием анафилатоксина высвобождаются медиаторы.
Комбинированные реакции. Если больной, страдающий аллергическим бронхопульмональным аспергиллезом, вдохнет экстракт Aspergillus, в течение нескольких минут возникает приступ астмы, обусловленной реагинами. Затем спустя 4-6 ч относительного благополучия развивается повторная, более выраженная бронхоспастическая реакция, вызываемая преципитинами класса IgG. Подобные явления описаны и при других аллергических альвеолитах. Важную роль при этой форме астмы играют гомоцитотропные антитела, которые ведут к дегрануляции базофилов. Эту роль могут играть и реагины.
Из вышесказанного следует, что среди больных, страдающих данной формой астмы, преобладают лица с признаками атопии. Сама по себе аномальная готовность к повышенной продукции реагинов еще не является предпосылкой для развития астмы, как это показали исследования по сенсибилизации ферментами В. subtilis. Развитию заболевания способствует массивная экспозиция антигена. По данным Pepys и соавт., указанный механизм лежит в основе ряда профессионально обусловленных форм бронхиальной астмы.
Не известно, ведет ли сенсибилизация клеточного типа к типичным приступам астмы. Вероятно, ее проявления входят в симптомокомплекс хронического спастического бронхита.
Повышенная бронхомоторная возбудимость. В физиологических условиях действуют два нейрогуморальных стимулятора: ацетилхолин (медиатор парасимпатических импульсов) и норадреналин или адреналин (симпатический раздражитель). Воздействуя на рецепторы, ацетилхолин вызывает сужение бронхов, которое можно устранить с помощью атропина. Раздражение адренергических волокон дает двойственный эффект. Как правило, происходит расширение бронхов, но в определенной ситуации может наблюдаться и их сужение. Согласно теории рецепторов адренергической системы Ahlquist, такое двоякое действие возможно и после введения адреналина. Бронхоспазм может быть обусловлен или усилением бронхосуживающих, или ослаблением бронхорасширяющих стимулов, иными словами, повышением холинергической или понижением адренергической активности. Отмечено повышение бронхомоторной возбудимости у больных поллинозами в сезон контакта с аллергеном.
R. Tiffeneau считал, что основное значение при бронхиальной астме имеет увеличение парасимпатической активности. Этим он объяснял повышенную чувствительность больных бронхиальной астмой к ацетилхолину.
Другие авторы связывают бронхиальную астму с нарушениями в адренергической системе. Curry и соавт. сообщили, что блокатор рецепторов дигидроэргокорнин снижает чувствительность больных астмой к ацетилхолину. На этом основании некоторое время для купирования астматического статуса использовали Dibenamin, который не нашел широкого применения из-за побочных действий. Мускулатура бронхов млекопитающих, очевидно, содержит мало рецепторов.
В последнее время предполагается роль блокады бета-рецепторов. Szentivanyi удалось получить в эксперименте при ответе на возбудитель коклюша такие изменения, которые во многом напоминали последствия блокады бета-рецепторов. Причиной может быть также приобретенный или врожденный дефект аденилатциклазы. Проявления астмы уменьшаются по мере снижения концентрации цАМФ в этих клетках под влиянием изопреналина. Такие же данные получают и при исследовании клеток эпидермиса в области лихеноидных изменений при атопической дерматите. Ведущий механизм еще не известен (сокращение числа рецепторов, изменения их активности).
В последнее время в некоторых случаях при бронхиальной астме и аллергическом рините удавалось обнаружить аутоантитела к бета-рецепторам. Однако для объяснения данного явления требуются дальнейшие исследования. Следует помнить о том, что активация лимфоцитов и базофилов в значительной мере модулируется цАМФ. Первичный дефект наблюдают только при атопической астме, а вторичный и преходящий (последствия терапии бета-адренергическими средствами) - и при других формах астмы. Ни один из вышеуказанных трех механизмов не является ведущим, так как они в целом влияют на соотношение внутриклеточных цАМФ и цГМФ. Так, становятся понятными тесные соотношения между стимуляцией альфа- и бета-рецепторов или адренергической и парасимпатической активацией на клеточном уровне.
Бронхомоторная возбудимость - изменчивый показатель. Он повышается, например, в результате реакций антиген - антитело. При этом отмечают понижение порога раздражения, при котором ранее развивались первые приступы астмы. Этим объясняется положительная ацетилхолиновая реакция у больных аллергией без бронхиальной астмы. В некоторых случаях это можно объяснить функциональным синергизмом подпорогового аллергенного стимула и используемого бронхосуживающего аэрозоля. Однако данная концепция несостоятельна в отношении больных поллинозом (за исключением случаев аллергии к пыльце трав); для них свойственно истинное понижение порога раздражения.
R. Tiffeneau удалось показать, что порог чувствительности понижается при возрастании частоты аллергических реакций. При круглогодичном контакте с аллергеном (домашняя пыль) он ниже, чем при сезонном (пыльца). Собственные исследования с ацетилхолином свидетельствуют о том, что бронхомоторная возбудимость повышается еще до первых клинических проявлений бронхиальной астмы. В начальной стадии порог еще достаточно высок, и реакция возникает только при массивном контакте с аллергеном. По мере понижения порога возрастает вероятность развития астмы. При крайне низком пороге высвобождается достаточное количество медиаторов, чему способствуют реакция антиген - антитело и неспецифические факторы. Число приступов астмы возрастает, а связь их с экспозицией аллергена становится менее четкой. Возникает стойкая одышка, которая отчасти объясняется прогрессированием заболевания и развитием обструктивной эмфиземы легких.
Роль конституциональных факторов дискутируется. Известный факт частоты встречаемости в семьях бронхиальной астмы связан не только с аллергическим диатезом, но и с врожденной предрасположенностью к поражению того или иного органа. Примечательно то обстоятельство, что среди морских свинок встречаются особи, у которых экспериментальная астма воспроизводится легко, в то время как у других - с большим трудом или не развивается вообще.
На основании вышесказанного становится понятной эффективность следующих препаратов. Кортикостероиды, активируя аденилатциклазу, на которую влияет также эуфиллин, усиливают действие экзогенных или эндогенных катехоламинов.
Взаимосвязь иммунных механизмов и функции вегетативной нервной системы также представляет интерес при анализе патогенеза бронхиальной астмы. Первичные нарушения вегетативной нервной системы могут вести к аномальной продукции реагинов, а также к нарушению гомеостаза в бронхах. Повышение бронхомоторной возбудимости может быть следствием первичного иммунного процесса, а порог ее зависит от продолжительности и тяжести заболевания. Заболевание развивается в результате продукции реагинов и повышения бронхомоторной возбудимости. Из этого следует, что бронхиальная астма может возникать только в случае сочетания данных нарушений.
Значение инфекции в патогенезе бронхиальной астмы все еще дискутируется. Если связь с инфекцией предполагается исключительно на основании клинических данных, то говорят об инфекционной форме астмы. Термин «инфекционно-аллергическая, или бактериально-аллергическая, астма» оправдан только в том случае, если доказана роль соответствующих иммунных реакций. Особенно часто бронхиальная астма развивается на фоне рецидивирующих бронхитов или пневмоний. В зависимости от взятых за основу критериев она составляет 14-82% от общего числа заболеваний. В группе обследованных нами больных признаки инфекционной астмы были отмечены у 59,6% мужчин и 48,7% женщин преимущественно молодого и преклонного возраста, что может быть связано с разными патогенетическими механизмами.
1. Бронхоспазм можно вызвать рефлекторно путем раздражения слизистой оболочки носа. Такое действие может оказывать инфекция верхних дыхательных путей. Определенное значение, по-видимому, имеет и эндобронхиальное раздражение, так как воспаление ведет к повышению бронхомоторной возбудимости. Некоторые бактериальные формы способствуют высвобождению гистамина. Бронхомоторная возбудимость повышается вследствие вирусных инфекций и применения живой вакцины.
2. Наличие благоприятных условий для сенсибилизации и развития клинических проявлений. Здесь могут участвовать следующие механизмы:
- стимуляция продукции IgE под влиянием вирусных инфекций. У детей с атопическим анамнезом вирусные инфекции (параинфлюэнца) стимулировали продукцию IgE-антител к ингаляционным и пищевым аллергенам. Причиной антителообразования был клинически и экспериментально доказанный эффект подавления иммунорегуляторной функции Т-супрессоров. По-видимому, вирусы могут играть существенную роль в механизмах хронической аллергизации. Объяснить аналогичным образом влияние бактерий пока нет оснований;
- воспалительные изменения слизистой оболочки способствуют проникновению аллергена;
- интенсивное высвобождение медиаторов. Такой эффект был обнаружен в культуре in vitro при добавлении вирусов герпеса, инфлюэнцы и аденовирусов. При этом особая роль принадлежит интерферону. Вирусные инфекции играют и при атопической бронхиальной астме, вероятно, более значительную роль, чем предполагали до сих пор. Особенно четко эта связь проявляется у детей. Динамические и катамнестические исследования устанавливают тесные временные соотношения между вирусной инфекцией и первыми клиническими признаками заболевания в 29-73% случаев (в зависимости от возраста). Данные о провоцирующих вирусах по понятным причинам противоречивы. Особую роль, по-видимому, играют вирусы инфлюэнцы, параинфлюэнцы, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, а также микоплазмы.
3. Сенсибилизация к бактериям как причина бронхиальной астмы предполагалась уже 50 лет назад. В настоящее время ее как этиологический фактор признают многие авторы, однако ряд вопросов остается нерешенным. На роль сенсибилизации указывает высокая частота положительных кожных проб с экстрактами бактерий (по сравнению с бронхитом), но прежде всего провокационных проб.
Особенность бактерий как аллергенов состоит в том, что они наряду с сенсибилизирующими свойствами обладают способностью проникать через слизистую оболочку, размножаться в организме, а в результате воспаления определяют шоковый орган.
Бактериальная сенсибилизация может проявляться как аллергическая реакция, обусловленная выработкой реагинов, или клеточного типа. В первом случае при внутрикожной пробе в течение 20 мин после инъекции аллергена наблюдают типичную реакцию с образованием волдыря.
Так же быстро может наступить бронхоспазм вследствие провокационного теста. Правда, с его помощью подтверждается только часть положительных кожных проб. Наряду с патогенной флорой организм могут сенсибилизировать и непатогенные сапрофиты.
Положительная кожная проба через 24 ч указывает на сенсибилизацию клеточного типа. Она может подтверждаться и соответствующими реакциями in vitro. Факт иммунного ответа на антигенные структуры бактерий не вызывает сомнений. Оспаривается лишь их роль в развитии бронхиальной астмы. Однако при обследовании больших групп больных этиологическое значение этого типа сенсибилизации выявляется четко. Проблема заключается в том, что подбирают больных с приступами бронхиальной астмы. Эти острые приступы характерны для IgE-реакции. Остается неясным, могут ли приступы астмы быть результатом аллергических реакций Т-клеточного типа в бронхах. Однако даже при клиническом обследовании больного можно видеть, что приступы бронхиальной астмы, обусловленной инфекцией, протекают более длительно. Не вызывает сомнений возможность возникновения астматических реакций в рамках клеточной сенсибилизации. Не исключено, что астматический бронхит является их типичным симптомом, но приступы протекают особенно остро.
Механизмы обструктивных изменений бронхов при бронхиальной астме:
- спазм гладкой мускулатуры бронхиол и мелких бронхов;
- отек слизистой оболочки дыхательных путей;
- увеличение выделения слизи и изменение ее состава, что ведет к полной закупорке дыхательных путей.
Состояние бронхоспазма при экспериментальной модели астмы давно известно. Тоническое сокращение бронхов можно наблюдать и у больных астмой после введения специфического аллергена. Наряду с его непосредственным воздействием на гладкую мускулатуру в патогенезе бронхоспазма, по-видимому, играют роль рефлекторные механизмы (возбуждение афферентных волокон блуждающего нерва). В связи с этим понятен определенный терапевтический эффект атропина. Ведущее значение бронхоспазма при атопической астме подтверждается улучшением состояния вследствие ингаляций или инъекций спазмолитиков, а также быстрой провокацией стеноза бронхов (через несколько секунд) после ингаляции аллергена. Некоторые авторы предполагают, что при этом развивается спазм интерстициальной гладкой мускулатуры (пневмоконстрикция). Так бывает, например, после введения небольших доз гистамина, которые не вызывают сужения бронхов. Пневмоконстрикция может обусловливать уменьшение эластичности легкого.
Отек. Слизистая оболочка бронхов отечна, как при серозном воспалении. Базальная мембрана гиалинизирована и гиперплазирована. При острой бронхиальной астме, обусловленной реагинами, клеточная инфильтрация незначительна, преобладают эозинофилы. При контакте с аллергеном состояние слизистой оболочки может меняться. Наиболее выраженными бывают нарушения при обструктивных, резистентных к терапии изменениях бронхов.
Дискриния. Для астмы характерно отделение обильного и вязкого секрета. IgE-опосредованная реакция приводит также к усилению секреции гликопротеина in vitro. В этом процессе участвуют различные медиаторы.
Десквамация. Поражение эпителиального слоя обнаруживают прежде всего при тяжелой форме астмы. Механизм еще точно не установлен, хотя в процесс могут вовлекаться свободные формы О2, прежде всего супероксид, основные протеины (из эозинофилов) и протеолитические ферменты.
Атопическая и инфекционная астма. Принципы классификации бронхиальной астмы еще дискутируются. С точки зрения этиологии различают инфекционную и неинфекционную формы. Последнюю обозначают как атопическую, экзогенную, экзогенно-аллергическую, неинфекционную или конституционально-аллергическую астму. Хотя в семантическом отношении эти понятия не совсем идентичны, их употребляют как синонимы.
Эндогенную астму диагностируют путем исключения экзогенной сенсибилизации и атопии (анамнез, результаты кожных проб, нормальные показатели IgE). К тому же, как правило, установлена связь заболевания с инфекцией бронхов. При этом не исключено участие иммунных факторов. Примечателен факт, что в 21% случаев удавалось обнаружить антитела к антигенам гладкой мускулатуры (в отличие от атопической астмы и хронического бронхита). Нередко находят и другие аутоантитела (к антигенам щитовидной железы, обкладочным клеткам и структурам ядра). Возможно, что данный феномен является доказательством нарушения иммунной системы. На роль иммунных механизмов указывают отложения Ig и комплемента (наряду с фибрином) в слизистой оболочке бронхов, отчасти в виде гранул. Правда, до сих пор не выяснено, идет ли речь об отложениях иммунных комплексов или о последствиях экссудации. Утолщение базальной мембраны может наблюдаться и при хроническом бронхите. Довольно часто (10% случаев) отмечают непереносимость анальгетиков.
Разделение этих двух форм астмы имеет непосредственное практическое значение для терапии и определения прогноза. Однако имеется немало переходных и комбинированных форм (15-80%).
Бронхиальная астма замедленного типа характеризуется тем, что обструктивные изменения бронхов развиваются в течение нескольких часов. Иммунопатогенетический механизм во многом неясен. Приступы наступают лишь спустя несколько часов, поэтому связь с экспозицией аллергена определяется менее четко, чем при атопической астме. При контакте с аллергеном на производстве приступы могут появляться дома. Приступы в ночное время возникают именно вследствие таких замедленных реакций. При функциональном исследовании нередко находят признаки вовлечения в патологический процесс альвеол. Часто наблюдают переход в типичный аллергический альвеолит, а также формирование эозинофильных легочных инфильтратов. Кроме того, описывают преходящие легочные инфильтраты, лейкоцитоз и повышение температуры тела. Как к при атопической астме, спазмолитические средства одышку не устраняют. Кортикостероиды, напротив, эффективны.
При данном предполагаемом патогенезе большее значение имеет определение IgE, реже IgG/IgM-Ат. Наиболее проста внутрикожная проба. При комбинированной сенсибилизации наблюдают положительную реакцию Артюса, но в некоторых случаях для этого требуется увеличение дозы аллергена или блокирование ранней реакции противогистаминными средствами. Диагностику in vitro применяют редко.
Мнения о практической целесообразности выделения этого типа астмы противоречивы. При тщательном обследовании больных атопической астмой, например вследствие контакта с пыльцой или домашней пылью, в 45% случаев выявляют двойную сенсибилизацию. Замедленные или комбинированные реакции регистрируют при сенсибилизации к муке, D. pteronyssinus (замедленную реакцию отмечают в 50% случаев, IgG-антитела обнаруживают почти у 30% больных), спорам грибов, бактериям, древесине (дуб, красное дерево, кедр), составным частям хлопка и химикалиям.
Читать далее Терапия бронхиальной астмы
1. экзогенная астма давно связывается с иммунными механизмами;
2. эндогенная астма, иммунный генез которой оспаривается и при которой особое значение имеют инфекции. К этой группе относят также формы астмы, которые проявляются при определенных условиях (при раздражении, напряжении и приеме обезболивающих средств).
Иммунопатогенез. Исследователи уже давно обратили внимание на сходство астмы у людей и явлений бронхоспазма у морских свинок при анафилактических реакциях. Однако при более детальном изучении были отмечены существенные различия. Анафилактическая реакция у морских свинок возникает вследствие сенсибилизации при парентеральном введении аллергена. При повторном введении антигена в результате реакций антиген-антитело практически у всех животных развивается анафилактическая реакция с поражением легких. Больной бронхиальной астмой и окружающие его лица контактируют с аллергенами в обычных условиях, однако только у некоторых из них развивается бронхоспазм. Заболеваемость поллинозом составляет менее 5%. На это несоответствие клинических и экспериментальных данных длительное время указывали многие исследователи. В настоящее время известно, что сенсибилизация, опосредованная реагинами, присуща не только человеку. С другой стороны, не только она приводит к астматическим реакциям. Наконец, существуют аллергены, к которым может развиваться сенсибилизация почти у каждого индивидуума (рицин).
Атопическая астма часто сочетается с другими проявлениями атопии и нередко носит семейный характер.
Этиологию удается установить с большой точностью благодаря анамнезу, а также ингаляционной и элиминационной пробам. На значение гуморальных механизмов указывает факт пассивной сенсибилизации при гемотрансфузиях. Для атопической сенсибилизации характерны уртикарные реакции после внутрикожной аппликации аллергена. Систематические исследования: показали, что у 70% больных бронхиальной астмой оказываются положительными реакции с основными аллергенами. Эти результаты можно расценивать как доказательство соответствующей сенсибилизации, однако данные пробы могут быть положительными и у лиц без клинических проявлений астмы (латентная сенсибилизация). Поэтому кожные реакции не вполне пригодны для классификации форм астмы, хотя положительные кожные пробы при атопии наблюдают значительно чаще.
В основе атопической астмы лежит продукция IgE-Ат к аллергенам, проникающим в организм главным образом через дыхательные пути.
Установлено, что клетками-мишенями в легких являются базофилы или тучные клетки, при стимуляции аллергеном их число увеличивается 10-кратно. Основное количество этих клеток находится в подслизистом слое. Между эпителиальными клетками и непосредственно в просветах мелких дыхательных путей обнаруживают определенное количество базофилов, которым приписывается особая роль в индуктивной фазе воспаления. Благодаря протекающим на их поверхности реакциям между IgE и аллергеном высвобождаются медиаторы, повышающие проницаемость слизистой оболочки, создавая тем самым предпосылки для вовлечения в процесс тучных клеток. Таким образом, интенсивность атопической реакции нарастает.
Обструктивные изменения бронхов при бронхиальной астме также можно объяснить воздействием медиаторов.
Особое место среди них занимает гистамин, обусловливающий в силу своих фармакологических свойств спазм гладкой мускулатуры, гиперемию с повышением проницаемости капилляров и увеличение секреции. Ингаляции гистамина могут вызвать у человека и животных типичные респираторные изменения, свойственные приступу астмы. Больные астмой отличаются повышенной чувствительностью к гистамину. Установлено, что в пассивно сенсибилизированных жизнеспособных биоптатах ткани легкого человека после контакта с аллергеном выделяется гистамин. Что касается неэффективности классических антигистаминных средств, то причинами этого могут быть высокая локальная концентрация гистамина или участие H2-механизмов, что менее вероятно.
Schild наблюдал освобождение МРС-А в удаленном сегменте легкого больного аллергией при воздействии аллергена. В первые минуты преобладало действие гистамина, а через 30 мин в качестве активной субстанции определялась только МРС-А. Подобные явления наблюдали в пассивно сенсибилизированном легком человека. В отличие от гистамина МРС-А значительно медленнее вызывает сужение бронхов, однако этот эффект удерживается дольше. Антигистаминные препараты в этом случае влияния не оказывают. МРС-А в области кольцевых связок трахеи действует в 10 раз, а на уровне периферической легочной ткани даже в 100 раз сильнее, чем гистамин.
Лейкотриены происходят из тучных клеток (вероятно, только LTC4), нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, включая альвеолярные, продукты 12-липоксигеназного пути - из тромбоцитов. Определенное значение в патогенезе бронхиальной астмы придают простагландинам. У человека доказана преимущественная продукция PGD2 в тучных клетках. При сужении бронхов был выявлен тромбоксан В2. Примечательно, что больные бронхиальной астмой в 8000 раз сильнее реагируют на PGF2a, чем здоровые лица.
В эксперименте PGF2 вначале ведет к увеличению растяжимости, затем к снижению. PGF1 и PGF2 оказывают более выраженное спазмолитическое действие, чем изопреналин. Таким образом, простагландины могут играть важную патогенетическую роль. Обращает внимание тот факт, что ингибиторы циклооксигеназы в целом не влияют на астматические реакции. Особое место занимает анальгетика-астма.
Следующий медиатор, который по новым представлениям играет особую роль, это ФАТ (фактор активации тромбоцитов, PAF). Его секрецией можно объяснить отчасти механизм замедленной фазы реакции, включая повышенную бронхомоторную возбудимость.
Все это также ведет к бронхоспазму. В значительной мере обструкцию бронхов вызывают отек слизистой оболочки и инфильтрация. При ингаляционных пробах эти реакции почти не проявляются. При естественном длительном контакте с аллергеном, по-видимому, происходит их интерференция. Эти процессы купируются с помощью кортикостероидов, которые наиболее надежны при лечении атопической астмы, хотя на раннюю фазу реакции практически не оказывают влияния.
К интерпретации реакций, часто наблюдаемых при провокационных пробах, нужно подходить дифференцированно. Несмотря на то что в патогенезе обструктивных изменений бронхов нельзя исключить роли рефлекторных механизмов, решающее значение имеет непосредственный эффект медиаторов. Неясна еще причина повышенной бронхиальной возбудимости, которая сохраняется длительнее, чем обструктивные изменения.
Астматические реакции немедленного типа могут быть также вызваны цитотропными антителами IgG-класса. Prick-тест положителен, данные PACT отрицательны. Этот механизм характерен для 10% больных астмой.
Слизистая оболочка дыхательного тракта подвержена воздействию значительного числа ингаляционных аллергенов, содержащихся в газах, аэрозолях и пыли. Частицы с диаметром 10-100 мкм (например, пыльца) попадают в крупные, средние и мелкие бронхи, а с диаметром 2 мкм могут достигать альвеол. Возможно, что размеры частиц имеют определенное значение для клинических проявлений (ринит, бронхит, бронхиальная астма, аллергический альвеолит). Правда, патогенез их обусловлен различными иммунными реакциями. В поражении бронхиального дерева играют роль реагины, а альвеол - преципитины.
Причиной атопических реакций дыхательного аппарата может быть контакт с ингаляционными аллергенами. Наряду с этим значение имеют бактерии, пищевые продукты, кишечные паразиты и лекарственные средства.
Аллергическая бронхиальная астма, обусловленная иммунными комплексами. Наиболее известным проявлением реакции иммунных комплексов считают аллергический альвеолит. Однако тщательные исследования показали, что аналогичные реакции иногда развиваются в бронхах. Центральную роль при этом играют активация комплемента, система кининов, а также процесс высвобождения медиаторов из тромбоцитов и лизосомных ферментов из нейтрофилов и макрофагов. Наибольшее сходство данных реакций отмечают в тех случаях, когда под влиянием анафилатоксина высвобождаются медиаторы.
Комбинированные реакции. Если больной, страдающий аллергическим бронхопульмональным аспергиллезом, вдохнет экстракт Aspergillus, в течение нескольких минут возникает приступ астмы, обусловленной реагинами. Затем спустя 4-6 ч относительного благополучия развивается повторная, более выраженная бронхоспастическая реакция, вызываемая преципитинами класса IgG. Подобные явления описаны и при других аллергических альвеолитах. Важную роль при этой форме астмы играют гомоцитотропные антитела, которые ведут к дегрануляции базофилов. Эту роль могут играть и реагины.
Из вышесказанного следует, что среди больных, страдающих данной формой астмы, преобладают лица с признаками атопии. Сама по себе аномальная готовность к повышенной продукции реагинов еще не является предпосылкой для развития астмы, как это показали исследования по сенсибилизации ферментами В. subtilis. Развитию заболевания способствует массивная экспозиция антигена. По данным Pepys и соавт., указанный механизм лежит в основе ряда профессионально обусловленных форм бронхиальной астмы.
Не известно, ведет ли сенсибилизация клеточного типа к типичным приступам астмы. Вероятно, ее проявления входят в симптомокомплекс хронического спастического бронхита.
Повышенная бронхомоторная возбудимость. В физиологических условиях действуют два нейрогуморальных стимулятора: ацетилхолин (медиатор парасимпатических импульсов) и норадреналин или адреналин (симпатический раздражитель). Воздействуя на рецепторы, ацетилхолин вызывает сужение бронхов, которое можно устранить с помощью атропина. Раздражение адренергических волокон дает двойственный эффект. Как правило, происходит расширение бронхов, но в определенной ситуации может наблюдаться и их сужение. Согласно теории рецепторов адренергической системы Ahlquist, такое двоякое действие возможно и после введения адреналина. Бронхоспазм может быть обусловлен или усилением бронхосуживающих, или ослаблением бронхорасширяющих стимулов, иными словами, повышением холинергической или понижением адренергической активности. Отмечено повышение бронхомоторной возбудимости у больных поллинозами в сезон контакта с аллергеном.
R. Tiffeneau считал, что основное значение при бронхиальной астме имеет увеличение парасимпатической активности. Этим он объяснял повышенную чувствительность больных бронхиальной астмой к ацетилхолину.
Другие авторы связывают бронхиальную астму с нарушениями в адренергической системе. Curry и соавт. сообщили, что блокатор рецепторов дигидроэргокорнин снижает чувствительность больных астмой к ацетилхолину. На этом основании некоторое время для купирования астматического статуса использовали Dibenamin, который не нашел широкого применения из-за побочных действий. Мускулатура бронхов млекопитающих, очевидно, содержит мало рецепторов.
В последнее время предполагается роль блокады бета-рецепторов. Szentivanyi удалось получить в эксперименте при ответе на возбудитель коклюша такие изменения, которые во многом напоминали последствия блокады бета-рецепторов. Причиной может быть также приобретенный или врожденный дефект аденилатциклазы. Проявления астмы уменьшаются по мере снижения концентрации цАМФ в этих клетках под влиянием изопреналина. Такие же данные получают и при исследовании клеток эпидермиса в области лихеноидных изменений при атопической дерматите. Ведущий механизм еще не известен (сокращение числа рецепторов, изменения их активности).
В последнее время в некоторых случаях при бронхиальной астме и аллергическом рините удавалось обнаружить аутоантитела к бета-рецепторам. Однако для объяснения данного явления требуются дальнейшие исследования. Следует помнить о том, что активация лимфоцитов и базофилов в значительной мере модулируется цАМФ. Первичный дефект наблюдают только при атопической астме, а вторичный и преходящий (последствия терапии бета-адренергическими средствами) - и при других формах астмы. Ни один из вышеуказанных трех механизмов не является ведущим, так как они в целом влияют на соотношение внутриклеточных цАМФ и цГМФ. Так, становятся понятными тесные соотношения между стимуляцией альфа- и бета-рецепторов или адренергической и парасимпатической активацией на клеточном уровне.
Бронхомоторная возбудимость - изменчивый показатель. Он повышается, например, в результате реакций антиген - антитело. При этом отмечают понижение порога раздражения, при котором ранее развивались первые приступы астмы. Этим объясняется положительная ацетилхолиновая реакция у больных аллергией без бронхиальной астмы. В некоторых случаях это можно объяснить функциональным синергизмом подпорогового аллергенного стимула и используемого бронхосуживающего аэрозоля. Однако данная концепция несостоятельна в отношении больных поллинозом (за исключением случаев аллергии к пыльце трав); для них свойственно истинное понижение порога раздражения.
R. Tiffeneau удалось показать, что порог чувствительности понижается при возрастании частоты аллергических реакций. При круглогодичном контакте с аллергеном (домашняя пыль) он ниже, чем при сезонном (пыльца). Собственные исследования с ацетилхолином свидетельствуют о том, что бронхомоторная возбудимость повышается еще до первых клинических проявлений бронхиальной астмы. В начальной стадии порог еще достаточно высок, и реакция возникает только при массивном контакте с аллергеном. По мере понижения порога возрастает вероятность развития астмы. При крайне низком пороге высвобождается достаточное количество медиаторов, чему способствуют реакция антиген - антитело и неспецифические факторы. Число приступов астмы возрастает, а связь их с экспозицией аллергена становится менее четкой. Возникает стойкая одышка, которая отчасти объясняется прогрессированием заболевания и развитием обструктивной эмфиземы легких.
Роль конституциональных факторов дискутируется. Известный факт частоты встречаемости в семьях бронхиальной астмы связан не только с аллергическим диатезом, но и с врожденной предрасположенностью к поражению того или иного органа. Примечательно то обстоятельство, что среди морских свинок встречаются особи, у которых экспериментальная астма воспроизводится легко, в то время как у других - с большим трудом или не развивается вообще.
На основании вышесказанного становится понятной эффективность следующих препаратов. Кортикостероиды, активируя аденилатциклазу, на которую влияет также эуфиллин, усиливают действие экзогенных или эндогенных катехоламинов.
Взаимосвязь иммунных механизмов и функции вегетативной нервной системы также представляет интерес при анализе патогенеза бронхиальной астмы. Первичные нарушения вегетативной нервной системы могут вести к аномальной продукции реагинов, а также к нарушению гомеостаза в бронхах. Повышение бронхомоторной возбудимости может быть следствием первичного иммунного процесса, а порог ее зависит от продолжительности и тяжести заболевания. Заболевание развивается в результате продукции реагинов и повышения бронхомоторной возбудимости. Из этого следует, что бронхиальная астма может возникать только в случае сочетания данных нарушений.
Значение инфекции в патогенезе бронхиальной астмы все еще дискутируется. Если связь с инфекцией предполагается исключительно на основании клинических данных, то говорят об инфекционной форме астмы. Термин «инфекционно-аллергическая, или бактериально-аллергическая, астма» оправдан только в том случае, если доказана роль соответствующих иммунных реакций. Особенно часто бронхиальная астма развивается на фоне рецидивирующих бронхитов или пневмоний. В зависимости от взятых за основу критериев она составляет 14-82% от общего числа заболеваний. В группе обследованных нами больных признаки инфекционной астмы были отмечены у 59,6% мужчин и 48,7% женщин преимущественно молодого и преклонного возраста, что может быть связано с разными патогенетическими механизмами.
1. Бронхоспазм можно вызвать рефлекторно путем раздражения слизистой оболочки носа. Такое действие может оказывать инфекция верхних дыхательных путей. Определенное значение, по-видимому, имеет и эндобронхиальное раздражение, так как воспаление ведет к повышению бронхомоторной возбудимости. Некоторые бактериальные формы способствуют высвобождению гистамина. Бронхомоторная возбудимость повышается вследствие вирусных инфекций и применения живой вакцины.
2. Наличие благоприятных условий для сенсибилизации и развития клинических проявлений. Здесь могут участвовать следующие механизмы:
- стимуляция продукции IgE под влиянием вирусных инфекций. У детей с атопическим анамнезом вирусные инфекции (параинфлюэнца) стимулировали продукцию IgE-антител к ингаляционным и пищевым аллергенам. Причиной антителообразования был клинически и экспериментально доказанный эффект подавления иммунорегуляторной функции Т-супрессоров. По-видимому, вирусы могут играть существенную роль в механизмах хронической аллергизации. Объяснить аналогичным образом влияние бактерий пока нет оснований;
- воспалительные изменения слизистой оболочки способствуют проникновению аллергена;
- интенсивное высвобождение медиаторов. Такой эффект был обнаружен в культуре in vitro при добавлении вирусов герпеса, инфлюэнцы и аденовирусов. При этом особая роль принадлежит интерферону. Вирусные инфекции играют и при атопической бронхиальной астме, вероятно, более значительную роль, чем предполагали до сих пор. Особенно четко эта связь проявляется у детей. Динамические и катамнестические исследования устанавливают тесные временные соотношения между вирусной инфекцией и первыми клиническими признаками заболевания в 29-73% случаев (в зависимости от возраста). Данные о провоцирующих вирусах по понятным причинам противоречивы. Особую роль, по-видимому, играют вирусы инфлюэнцы, параинфлюэнцы, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, а также микоплазмы.
3. Сенсибилизация к бактериям как причина бронхиальной астмы предполагалась уже 50 лет назад. В настоящее время ее как этиологический фактор признают многие авторы, однако ряд вопросов остается нерешенным. На роль сенсибилизации указывает высокая частота положительных кожных проб с экстрактами бактерий (по сравнению с бронхитом), но прежде всего провокационных проб.
Особенность бактерий как аллергенов состоит в том, что они наряду с сенсибилизирующими свойствами обладают способностью проникать через слизистую оболочку, размножаться в организме, а в результате воспаления определяют шоковый орган.
Бактериальная сенсибилизация может проявляться как аллергическая реакция, обусловленная выработкой реагинов, или клеточного типа. В первом случае при внутрикожной пробе в течение 20 мин после инъекции аллергена наблюдают типичную реакцию с образованием волдыря.
Так же быстро может наступить бронхоспазм вследствие провокационного теста. Правда, с его помощью подтверждается только часть положительных кожных проб. Наряду с патогенной флорой организм могут сенсибилизировать и непатогенные сапрофиты.
Положительная кожная проба через 24 ч указывает на сенсибилизацию клеточного типа. Она может подтверждаться и соответствующими реакциями in vitro. Факт иммунного ответа на антигенные структуры бактерий не вызывает сомнений. Оспаривается лишь их роль в развитии бронхиальной астмы. Однако при обследовании больших групп больных этиологическое значение этого типа сенсибилизации выявляется четко. Проблема заключается в том, что подбирают больных с приступами бронхиальной астмы. Эти острые приступы характерны для IgE-реакции. Остается неясным, могут ли приступы астмы быть результатом аллергических реакций Т-клеточного типа в бронхах. Однако даже при клиническом обследовании больного можно видеть, что приступы бронхиальной астмы, обусловленной инфекцией, протекают более длительно. Не вызывает сомнений возможность возникновения астматических реакций в рамках клеточной сенсибилизации. Не исключено, что астматический бронхит является их типичным симптомом, но приступы протекают особенно остро.
Механизмы обструктивных изменений бронхов при бронхиальной астме:
- спазм гладкой мускулатуры бронхиол и мелких бронхов;
- отек слизистой оболочки дыхательных путей;
- увеличение выделения слизи и изменение ее состава, что ведет к полной закупорке дыхательных путей.
Состояние бронхоспазма при экспериментальной модели астмы давно известно. Тоническое сокращение бронхов можно наблюдать и у больных астмой после введения специфического аллергена. Наряду с его непосредственным воздействием на гладкую мускулатуру в патогенезе бронхоспазма, по-видимому, играют роль рефлекторные механизмы (возбуждение афферентных волокон блуждающего нерва). В связи с этим понятен определенный терапевтический эффект атропина. Ведущее значение бронхоспазма при атопической астме подтверждается улучшением состояния вследствие ингаляций или инъекций спазмолитиков, а также быстрой провокацией стеноза бронхов (через несколько секунд) после ингаляции аллергена. Некоторые авторы предполагают, что при этом развивается спазм интерстициальной гладкой мускулатуры (пневмоконстрикция). Так бывает, например, после введения небольших доз гистамина, которые не вызывают сужения бронхов. Пневмоконстрикция может обусловливать уменьшение эластичности легкого.
Отек. Слизистая оболочка бронхов отечна, как при серозном воспалении. Базальная мембрана гиалинизирована и гиперплазирована. При острой бронхиальной астме, обусловленной реагинами, клеточная инфильтрация незначительна, преобладают эозинофилы. При контакте с аллергеном состояние слизистой оболочки может меняться. Наиболее выраженными бывают нарушения при обструктивных, резистентных к терапии изменениях бронхов.
Дискриния. Для астмы характерно отделение обильного и вязкого секрета. IgE-опосредованная реакция приводит также к усилению секреции гликопротеина in vitro. В этом процессе участвуют различные медиаторы.
Десквамация. Поражение эпителиального слоя обнаруживают прежде всего при тяжелой форме астмы. Механизм еще точно не установлен, хотя в процесс могут вовлекаться свободные формы О2, прежде всего супероксид, основные протеины (из эозинофилов) и протеолитические ферменты.
Атопическая и инфекционная астма. Принципы классификации бронхиальной астмы еще дискутируются. С точки зрения этиологии различают инфекционную и неинфекционную формы. Последнюю обозначают как атопическую, экзогенную, экзогенно-аллергическую, неинфекционную или конституционально-аллергическую астму. Хотя в семантическом отношении эти понятия не совсем идентичны, их употребляют как синонимы.
Эндогенную астму диагностируют путем исключения экзогенной сенсибилизации и атопии (анамнез, результаты кожных проб, нормальные показатели IgE). К тому же, как правило, установлена связь заболевания с инфекцией бронхов. При этом не исключено участие иммунных факторов. Примечателен факт, что в 21% случаев удавалось обнаружить антитела к антигенам гладкой мускулатуры (в отличие от атопической астмы и хронического бронхита). Нередко находят и другие аутоантитела (к антигенам щитовидной железы, обкладочным клеткам и структурам ядра). Возможно, что данный феномен является доказательством нарушения иммунной системы. На роль иммунных механизмов указывают отложения Ig и комплемента (наряду с фибрином) в слизистой оболочке бронхов, отчасти в виде гранул. Правда, до сих пор не выяснено, идет ли речь об отложениях иммунных комплексов или о последствиях экссудации. Утолщение базальной мембраны может наблюдаться и при хроническом бронхите. Довольно часто (10% случаев) отмечают непереносимость анальгетиков.
Разделение этих двух форм астмы имеет непосредственное практическое значение для терапии и определения прогноза. Однако имеется немало переходных и комбинированных форм (15-80%).
Бронхиальная астма замедленного типа характеризуется тем, что обструктивные изменения бронхов развиваются в течение нескольких часов. Иммунопатогенетический механизм во многом неясен. Приступы наступают лишь спустя несколько часов, поэтому связь с экспозицией аллергена определяется менее четко, чем при атопической астме. При контакте с аллергеном на производстве приступы могут появляться дома. Приступы в ночное время возникают именно вследствие таких замедленных реакций. При функциональном исследовании нередко находят признаки вовлечения в патологический процесс альвеол. Часто наблюдают переход в типичный аллергический альвеолит, а также формирование эозинофильных легочных инфильтратов. Кроме того, описывают преходящие легочные инфильтраты, лейкоцитоз и повышение температуры тела. Как к при атопической астме, спазмолитические средства одышку не устраняют. Кортикостероиды, напротив, эффективны.
При данном предполагаемом патогенезе большее значение имеет определение IgE, реже IgG/IgM-Ат. Наиболее проста внутрикожная проба. При комбинированной сенсибилизации наблюдают положительную реакцию Артюса, но в некоторых случаях для этого требуется увеличение дозы аллергена или блокирование ранней реакции противогистаминными средствами. Диагностику in vitro применяют редко.
Мнения о практической целесообразности выделения этого типа астмы противоречивы. При тщательном обследовании больных атопической астмой, например вследствие контакта с пыльцой или домашней пылью, в 45% случаев выявляют двойную сенсибилизацию. Замедленные или комбинированные реакции регистрируют при сенсибилизации к муке, D. pteronyssinus (замедленную реакцию отмечают в 50% случаев, IgG-антитела обнаруживают почти у 30% больных), спорам грибов, бактериям, древесине (дуб, красное дерево, кедр), составным частям хлопка и химикалиям.
Читать далее Терапия бронхиальной астмы