Воздействие лекарств на метаболизм и кинетику эндогенных продуктов
В последние годы фармакологии удалось проникнуть в интимные механизмы действия ряда лекарств, особенно таких, которые вызывают освобождение временно недействующих вследствие депонирования активных продуктов (гормоны, медиаторы, метаболиты), а в других случаях - вызывающих облегчение или затруднение накопления этих полученных в результате биосинтеза в организме активных веществ. Особенно интересны те лекарства, которые воздействуют на кинетику биологически активных моноаминов. Интересны взаимодействия моноаминоксидазных ингибиторов (МАО-ингибиторов) с другими лекарствами и с некоторыми пищевыми продуктами. Значение этого вопроса стало очевидным, когда было сообщено о 38 случаях кровоизлияний в мозг и 21 смертном случае среди больных, принимавших эти лекарства. Некоторые из эффектов МАО-ингибиторов при комбинированном применении их с другими лекарствами объясняются тем, что они вызывают скопление моноаминов в различных тканях. Такова причина, например, обратного развития резерпинового синдрома у подопытных животных и усиление фармакологического действия моноаминов. Субстраты МАО, как: допамин, тирамин и др., вызывают усиленные и продленные эффекты у леченных МАО-ингибиторами больных. Это отчасти объясняется нарушенным метаболизмом циркулирующих аминов. Кроме того, установлено, что угнетение моноаминоксидазы в кишечнике и печени сильно повышается резорбцией тирамина из некоторых видов сыра и других продуктов питания. Кроме брынзы, при потреблении, также и некоторых видов вина и пива, конских бобов, бананов, крапивы, арахиса и др., в которых содержатся прекурсоры биогенных аминов (тирамин, тирозин, триптофан), или сами биогенные амины (норадреналин, серотонин), могут наступить невротоксические явления: гипертонические кризы, менингеальные симптомы, головная боль, потливость, дурнота, рвота, кровоизлияния в мозг, а даже и смерть. Этим объясняется, что безвредные в иных случаях количества тирамина у больных, леченных МАО-ингибиторами, могут вызвать тяжелые реакции.
Опасные фармакологические взаимодействия могут наступить также между МАО-ингибиторами и веществами, освобождающими моноамины (резерпин) или представляющими собой аминные прекурсоры (например, 1-дофа). Эффекты лекарственных средств, сенсибилизирующих адренергические и триптаминергические рецепторы к воздействию моноаминов, какими, например, являются имипраминоподобные препараты, также могут быть сильно потенцированы МАО-ингибиторами.
С клинической точки зрения наиболее серьезными осложнениями при одновременном применении МАО-ингибиторов и симпатомиметических средств являются гипертензивные кризы. Описывается большое число тяжелых инцидентов после внутривенного введения терапевтических доз амфетамина у больных, леченных МАО-ингибиторами. Противопоказано сочетание МАО-ингибиторов с адреналином, норадреналином, эфедрином, нео-синефрином (мезатоном), корамином, амфетамином и с большинством анорексигенных средств.
Гипертензивные кризы, возникшие после применения симпатомиметических средств у леченных МАО-ингибиторами больных, можно с большим успехом лечить альфа-адренергическими блокерами (например, феитоламином). Наступившие сердечные аритмии, вероятно вызванные возбуждением бета-адренергических рецепторов, можно лечить бета-адренергическими блокерами (например, пропранолом). Известно, что естественные биологические функции эндогенных гистамина и серотонина также можно потенцировать МАО-ингибиторами. По такому механизму МАО-ингибиторы могут вызвать бронхиальную астму.
МАО-ингибиторы потенцируют эффекты также многих других фармакологических средств. Так например, они усиливают угнетающие центральную нервную систему эффекты наркотиков, хлоралгидрата, потенцируют действие антипаркинсоновых средств, усиливают возбуждающее действие кокаина, гипогликемический эффект инсулина. При применении их в сочетании с наркотическими анальгетиками (морфин, лидол, пальфиум) наблюдали возбуждение, кому, гипертермию. Сочетание МАО-ингибиторов с некоторыми гипотензивными средствами (резерпин, барбитураты, производные фенотиазина) может привести к тяжелому коллапсу. Рекомендуют воздерживаться от применения сочетания МАО-ингибиторов с кортикостероидами, антабусом, изониазидом, метисергидом. Считают, что влияние МАО-ингибиторов на эффекты столь большого числа самых разнообразных по их воздействию фармакологических агентов объясняется свойством этих препаратов действовать в качестве полиэнзимных ингибиторов. Этим обусловливается недостаточность биотрансформации ряда фармакологических веществ, что приводит к потенцированию и удлинению срока их эффектов.
Опасные фармакологические взаимодействия могут наступить также между МАО-ингибиторами и веществами, освобождающими моноамины (резерпин) или представляющими собой аминные прекурсоры (например, 1-дофа). Эффекты лекарственных средств, сенсибилизирующих адренергические и триптаминергические рецепторы к воздействию моноаминов, какими, например, являются имипраминоподобные препараты, также могут быть сильно потенцированы МАО-ингибиторами.
С клинической точки зрения наиболее серьезными осложнениями при одновременном применении МАО-ингибиторов и симпатомиметических средств являются гипертензивные кризы. Описывается большое число тяжелых инцидентов после внутривенного введения терапевтических доз амфетамина у больных, леченных МАО-ингибиторами. Противопоказано сочетание МАО-ингибиторов с адреналином, норадреналином, эфедрином, нео-синефрином (мезатоном), корамином, амфетамином и с большинством анорексигенных средств.
Гипертензивные кризы, возникшие после применения симпатомиметических средств у леченных МАО-ингибиторами больных, можно с большим успехом лечить альфа-адренергическими блокерами (например, феитоламином). Наступившие сердечные аритмии, вероятно вызванные возбуждением бета-адренергических рецепторов, можно лечить бета-адренергическими блокерами (например, пропранолом). Известно, что естественные биологические функции эндогенных гистамина и серотонина также можно потенцировать МАО-ингибиторами. По такому механизму МАО-ингибиторы могут вызвать бронхиальную астму.
МАО-ингибиторы потенцируют эффекты также многих других фармакологических средств. Так например, они усиливают угнетающие центральную нервную систему эффекты наркотиков, хлоралгидрата, потенцируют действие антипаркинсоновых средств, усиливают возбуждающее действие кокаина, гипогликемический эффект инсулина. При применении их в сочетании с наркотическими анальгетиками (морфин, лидол, пальфиум) наблюдали возбуждение, кому, гипертермию. Сочетание МАО-ингибиторов с некоторыми гипотензивными средствами (резерпин, барбитураты, производные фенотиазина) может привести к тяжелому коллапсу. Рекомендуют воздерживаться от применения сочетания МАО-ингибиторов с кортикостероидами, антабусом, изониазидом, метисергидом. Считают, что влияние МАО-ингибиторов на эффекты столь большого числа самых разнообразных по их воздействию фармакологических агентов объясняется свойством этих препаратов действовать в качестве полиэнзимных ингибиторов. Этим обусловливается недостаточность биотрансформации ряда фармакологических веществ, что приводит к потенцированию и удлинению срока их эффектов.