Комбинированные лекарственные поражения кожи
Pruritus - Зуд
Зуд является симптомом при большинстве лекарственных экзантем. Во многих случаях, однако, он встречается без других объективных кожных изменений, причем может до конца оставаться изолированным симптомом, или же после него появляется медикаментозная экзантема. Изолированный зуд, или зуд в сочетании с другими симптомами, может быть вызван воздействием мышьяка, барбитуратов, белладонны, препаратов золота, кофеина, инсулина, никотиновой кислоты, опиатов, пенициллина, сульфаниламидов, лечебных сывороток и вакцин, тиосемикарбазона, тиоурацила, витамина В1, витамина D2, атофана, снотворных средств (адалин, веронал и др.) и многих других лекарств. Медикаментозно-обусловленный зуд может быть ограниченным или диффузным, постоянным или приступообразным, или колеблющимся и может развиваться по всем перечисленным выше патогенетическим механизмам - от аллергической сенсибилизации до предопухолевого поражения кожи в зависимости от вида лекарственного средства и почвы, на которую он воздействует.
Erythema - Эритема
Медикаментозная эритема может быть выражена в виде отдельных или множественных эритемных пятен, локализованных на коже лица, спины и предплечий. Иногда эти эритемные небольшие пятна напоминают розеольные пятна при вторичном сифилисе и другие инфекционные экзантемы. Таковы эритемы при лечении препаратами йода, бутазолидина, пенициллином, стрептомицином, антипирином и др. Иногда эритемы эволюируют до конца как чистые эритемные пятна, но во многих случаях на них развиваются везикуло-буллезные, уртикариальные, папулезные или иного вида патологические изменения.
Urticaria. Oedema Quincke - Крапивница. Отек Квинке
Почти в 80% случаев отек Квинке развивается в результате медикаментозного лечения. Он локализуется чаще всего на коже лица, особенно на веках и губах. Женщины болеют вдвое чаще мужчин. Он редко наблюдается у грудных детей. В 20-30% случаев поражение может охватить слизистую полость рта, глотку и гортань. Отек Квинке сопровождается сильным зудом и чувством натяжения или растягивания. Регионарные лимфатические узлы иногда увеличиваются. Могут возникнуть также астматические явления. Отек Квинке может появиться через несколько часов после приема данного медикамента или 8-14 днями позднее - в таком случае он развивается при клинической картине сывороточной болезни, когда нарушается и общее состояние организма (явления со стороны суставов, нервной системы).
Отек Квинке может возникать и на других участках кожи, в сочетании с уртикариальной сыпью или самостоятельно. Как лекарственная крапивница, так и отек Квинке могут быть обусловлены применением следующих медикаментов: ацетизала, мышьяка, брома, барбитуратов, хинина, хлортетрациклина, наперстянки, препаратов золота, димеркаптола, формальдегида, инсулина, гризеофульвина, изониазида, йода, контрастных веществ для рентгеноскопии, содержащих йод, кодеина, камфоры, мепробамата, морфина, опия, антигистаминовых препаратов, пенициллина, фенацетина, фенолфталеина, производных пиперазина, АКТГ, стрептомицина, сулфонамидов, тиосемикарбазона, тиоурацила, висмута, витамина В1 и многих других.
Erythema diet попае (Эритема девятого дня)
При этом заболевании речь идет о сравнительно диффузной эритеме, появляющейся в интервале между вторым и девятнадцатым днем, чаще всего на 9-ый день, после приема первой дозы данного медикамента. Эритема напоминает сыпь при скарлатине, кори, краснухе. Сопровождается повышенной температурой, чаще комбинируется с гиперемией неба и гипертрофией миндалин. Лимфатические узлы увеличиваются редко. У небольшого числа больных наблюдаются симптомы и со стороны внутренних органов - нефрит, желтуха, агранулоцитоз и кровоизлияния. Эритема может сопровождаться зудом, а на более поздних стадиях и шелушением. Эволюция обычно короткая (3-7 дней). Millian идентифицирует эритему девятого дня с инфекционными эритемными заболеваниями (скарлатина, корь, краснуха), считая, что лекарства активируют инфекционных возбудителей этих заболеваний. Howe и сотр., Tzanck и SIdi считают эритемы девятого дня явлением, подобным феномену Санарелли - Шварцмана. Согласно некоторым авторам, в патогенезе этой эритемы также играет роль и возбуждение вегетативной нервной системы. В большинстве случаев после отзвучания описанных явлений можно продолжить лечение болезни вызвавшим появление эритемы медикаментом. Некоторые авторы считают, что после отзвучания эритемы могут развиться осложнения со стороны органов и эритродермия, поэтому не рекомендуют продолжать лечение. По Foldvari, лишь спустя 4-8 недель после затихания кожных симптомов можно возобновить применение того же медикамента. Помимо мышьяковисто-бензольных препаратов и других солей металлов, эритему девятого дня могут вызвать барбитураты, хинин, препараты золота, опий, ртуть, стрептомицин, сульфонамиды, тиоурацил и другие.
Erythema fixum
Название фиксированная лекарственная эритема дал Brocq по поводу одного случая, когда каждый раз после приема антипирина у пациента в одном и том же места кожи появлялась округлой формы эритема фиолетового цвета, размерами с монету. Дисковидный эритематод (фиксированная эритема) является типичной аллергической кожной реакцией. Очень малые дозы лекарственного вещества могут привести к развитию такой клинической картины.
Морфология дисковидного эритематода не зависит от химических и фармакологических свойств медикамента. Чаще всего он появляется на третьем десятилетии жизни. По данным Fumyа, такая эритема наблюдается у 0,43% всех амбулаторных больных в дерматологических клиниках. Другие авторы (153) приводят сравнительно более низкие цифры (0,17%). По частоте локализация дисковидного эритематода может быть следующей: на слизистых и полуслизистых губ - в 40% случаев, в области половых органов - 20%, на пальцах и между пальцами - в 14%, на тыльной поверхности кистей - в 11,3%, около ноздрей (на крыльях носа) - около 5%, на голове - в 1% и в анальной области - в 1 %. Нередко он локализуется на коже туловища и в складках, однако излюбленными местами локализации этого заболевания являются переходные зоны кожи в слизистые. Предпочтительными местами являются разгибательные поверхности кожи. Описывается дисковидный эритематод с кольцевидным расположением высыпаний с бледнеющим центром и активной периферией. Такие формы наблюдаются на следах после укуса насекомыми или на рубцах после опоясывающего лишая.
Чаще всего появление дисковидного эритематода обусловлено применением барбитуровых препаратов - в 76% случаев, прежде всего барбитуровой кислоты (62%), аминопирина - 14%, сульфатиазола - 8%, антипирина - 5%, фенацетина - 2%, сульфагванидина - 1%, - антигистаминовых препаратов, брома, хинина, фенотиазина, препаратов золота, эфедрина, хлортетрациклина, окситетрациклина, пенициллина,
фенолфталеина, салицилатов, ртутных препаратов. В прошлом эти эритемы чаще всего вызывал антипирин, а теперь - барбитураты. Характерно возникновение фиксированной эритемы при каждом повторном применении медикамента в тех же местах, независимо от появления новых пятен.
Патогенез дисковидного эритематода, хотя и неполностью, сравнительно наиболее подробно изучен и эти исследования особенно интересны. Они проливают довольно много света на вопросы медикаментозных поражений кожи вообще. Считают наиболее вероятным патогенезом этого явления аллергический патогенез, но неопределенного типа - ни определенно раннего типа, ни определенно позднего типа.
Эпикутанный тест в 30-40 % случаев дисковидного эритематода положителен. Так, Furuya у 11 больных из 17 пациентов с дисковидным эритематодом, доказанным экспозиционным тестом, наблюдали положительные реакции, из которых десять были обусловлены применением барбитуратов. У 6 больных эпикутанный тест оказался отрицательным (люминал, адинорм, барбитал, сульфаизанидорм, сульфадиацин). Накожный тест при этой эритеме обычно испытывается в том месте, где полностью отзвучало воспалительное явление. Положительный результат выражается местным покраснением, отеком или появлением сгруппированных пузырьков. Время реакции менее суток. При проведении эпикутанного теста у больных с дисковидным эритематодом очень важно выбрать подходящее место и хорошую растворимость испытываемого лекарственного вещества.
Furuya провел гистологическое изучение динамики дисковидного эритематода, вызванного барбиталом. В начальной стадии (через 3 часа после появления эритемы) в средних и глубоких слоях дермы наступает расширение тонкостенных сосудов с околососудистыми лимфацитарными инфильтратами, с небольшим количеством эозинофилов. Изменения сосудистой стенки окрашиваются гомогенно, эозинофильно и напоминают картину фибриноидной или гиалиновой дегенерации. Изменений в эпидермисе не обнаруживают, В более поздней стадии (через 10 часов после приема лекарства) наблюдается расширение сосудов в сосочковом слое дермы с фибриноидными изменениями сосудистой стенки и околососудистыми круглоклеточными инфильтратами: в базальном слое - гидропическая дегенерация с образованием капелек гиалина. При дисковидном эритематоде с пузырями весь эпидермис в области краев пузыря оказывается некробиотическим. Имеет место субэпидермальное образование пузыря. В нем обнаруживают немного лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов. В верхнем и среднем слоях дермы наблюдаются сосудистые изменения и околососудистые инфильтраты, как в начальной стадии. В конечных стадиях дисковидного эритематода под некротическим старым эпителием обнаруживают скопления меланина и 2-3 слоя регенеративных эпителиальных клеток. В промежутке между старым и новым слоями эпителия накапливаются хроматофоры. Главной характеристикой дисковидного эритематода, по данным Stritzler и Koff, являются ретикулярная дегенерация, преждевременное ороговение и паракератоз, наблюдаемые в роговом слое кожи, периваскулярные и ги-стиоцитарные инфильтраты с отдельными эозинофилами. Urse и Abramovitz поддерживают мнение, что дисковидный эритематод сходен с многоформной экссудативной эритемой. В редких случаях наблюдаются одновременно дисковидные эритематоды, вызванные двумя различными, химически не сходными лекарственными средствами, каждое из которых обусловливает появление определенного эритемного пятна (анальгетики и барбитал).
Интересные результаты были получены при исследовании больных дисковидным эритематодом при помощи некоторых иммунологических методов (агглютинационные и преципитационные). У некоторых больных при смешивании предполагаемого медикамента с сывороткой крови больного наблюдается агглютинация. Jamada для этой цели ввел новый агглютинационный метод: жидкое содержимое вызванного воздействием кантаридина пузыря, образовавшегося на пигментированных очагах дисковидного эритематода или на нормальной коже, смешивают с предполагаемым медикаментом. Жидкая часть содержимого пузыря дает положительную агглютинацию, иногда более сильную, чем с сывороткой крови больного. Из приведенных выше данных можно сделать заключение, что при дисковидном эритематоде главную роль играют связанные с тканями антитела, причем реакция антиген-антитело происходит в дерме (шоковый орган), а не в эпидермисе.
Везикуло-буллезные изменения кожи
Поражение кожи лекарствами может быть выражено и везикуло-буллезными изменениями. В одних случаях они напоминают картину просовидной сыпи (салицилаты), а в других - дизгидротической экземы (салицилаты, антипирин и др.), в-третьих - везикулезные и буллезные изменения, подобные изменениям при вульгарной пузырчатке (йод). Особая форма буллезных экзантем - toxic epidermal necrolis (синдром Лайелля), который будет рассмотрен особо.
Везикуло-буллезные кожные изменения наблюдаются при применении аспирина, аминоптерина, мышьяка, атропина, барбитуратов, брома, бутазолидина, хинина, хлоралгидрата, хлортетрациклина, препаратов золота, йода, йодоформа, морфина, пенициллина, фенолфталеина, прокаина, салицилатов, сульфаниламидов.
Пустулезные изменения
Пустулезные изменения на коже, связанные с лекарственной терапией, обычно поражают отверстия фолликулов волос и сальных желез. Чаще всего они наблюдаются после приема лекарств, содержащих йод и бром, и ганглиоблокеров, содержащих бром. Известно, что йод и бром выделяются через отверстия этих фолликулов. Клиническая картина напоминает картину обыкновенных угрей. В таком случае говорят о бромных или йодных угрях. Угреподобные пустулезные изменения на коже могут наблюдаться также и после применения половых гормонов, АКТГ, но прежде всего после применения кортикостероидных гормонов и лекарственных средств, стимулирующих функцию надпочечников. Strass, Kligman, Pochi считают, что стероидные гормоны воздействуют непосредственно на сальные железы кожи. Однако отличие от настоящих акне в том, что при кортизоновых угрях сальные железы не гипертрофируются.
При лекарственных акне наблюдаются также и фолликулярные роговые пробки, в которых обнаруживают обилие бактерий. Интересно, что лекарственные угреподобные высыпания почти не наблюдаются после пубертатного возраста. Туберкулостатические средства (ГИНК и ПАСК) часто вызывают угреподобные изменения (Amann, собственные наблюдения). Этим изменениям свойственны признаки кортизоновых угрей. Под влиянием указанных медикаментов можно наблюдать усиление уже имеющихся обыкновенных угрей с увеличением самих сальных желез.
Exanthema scarlatiniforme - Скарлатиноформное высыпание
Скарлатиноформные и кореподобные эритемы являются нередким выражением лекарственных поражений кожи не только при эритеме девятого дня, однако, при этом отсутствуют остальные признаки, характеризующие эту эритему. Подобные высыпания нередко затрудняют диагноз при отличии их от истинной скарлатины и кори. Постановка диагноза становится особенно трудной, даже и невозможной, когда высыпание сопровождается энантемой, повышенной температурой, нарушением общего состояния, явлениями интоксикации, недомоганием. Бывают случаи, когда таких больных госпитализируют в инфекционных больницах. Клинический анализ в таких случаях следует проводить очень внимательно и углубленно.
Лекарственная скарлатиноформная сыпь нередко сопровождается геморрагиями в коже, отеком век и губ, зудом. Эта сыпь может быть вызвана применением: аспирина, мышьяка, барбитуратов, хинина, хлоралгидрата, наперстянки, препаратов золота, эфедрина, гризеофульвина, йода, камфоры, кодеина, кокаина, опия, пенициллина, грибковых вакцин, прокаина, ртути, салицилатов, лечебных сывороток, стрептомицина, атофана, сульфонамидов, висмута.
Exanthema morbiliforme - Кореподобное высыпание
Кореподобные высыпания наблюдаются при применении барбитуратов, антигистаминовых препаратов, мышьяка, хинина, хлоралгидрата, препаратов золота, гризеофульвина, мепробамата, новарсенола, опия, пенициллина, салицилатов, стрептомицина, сульфаниламидов, лечебных сывороток.
Скарлатиноформная и кореподобная сыпи нередко протекают при картине так наз. rash-высыпания. Оно характеризуется быстрым началом и отзвучанием, большой рассеянностью и сравнительно поверхностным расположением сыпи. Некоторые авторы, как Haustein и Kleine - Natrop, допускают наличие особого способа контакта с лекарственным веществом, способа резорбции его и шокового органа, причем состояние этих факторов способствует осуществлению или неосуществлению клинической реакции.
Purpura - Пурпура
Пурпурические изменения в коже, в результате лекарственного лечения, могут быть самостоятельными или нередко сочетаются с другими изменениями кожи - кореподобной, скарлатиноформной сыпью, крапивницей и др. Лекарственная пурпура может быть тромбоцитопенической. В других случаях она обусловливается нарушением стенок малых сосудов. Многие медикаменты поражают одновременно костный мозг и капилляры. Некоторые медикаменты (гликокортикоиды) приводят к появлению пурпурических сыпей вследствие нарушения соединительной ткани. При нормальном состоянии венозных сосудов при лекарственных пурпурах иногда наблюдается картина макро- и микроскопических поражений артериальных сосудов. Heintz описывает лекарственную пурпуру, картина которой сходна с картиной пурпуры Майохи и лихеноидного пигментного дерматита. Veltman описывает подобную пурпуру с картиной пурпуры Майохи после применения адалина. Пурпурические сыпи вызывает применение: мышьяка, атропина, барбитуратов, бромидов, хинина, эрготамина, препаратов золота, гризеофульвина, гепарина, йода, производных фенотиазина, пенициллина, преднизона и АКТГ, ртутных диуретиков, салицилатов, лечебных сывороток, стрептомицина, сульфаниламидов, танина, туберкулина, тиосемикарбазона. Выше было отмечено, что геморрагии в коже могут возникать и после лечения антибиотиками в результате угнетения образующих витамин К свойств микробной флоры кишечника.
Erythrodermia - Эритродермия
Лекарственные эритродермии, или генерализованный лекарственный дерматит, относятся к наиболее тяжелым осложнениям медикаментозного лечения. Первые проявления локализуются в складках кожи. Позднее изменения сливаются и покрывают все тело, кожа становится сильно гиперемированной, отечной, инфильтрированной, местами образуются пузыри и участки ее покрываются эрозированными и мокнущими изменениями. Позднее начинается шелушение чешуйками. Нередко волосы становятся редкими, вплоть до их полного выпадения, ногти ломаются. Часто развиваются пиококковые инфекции. Иногда эритродермия сопровождается общими симптомами - ознобом, повышенной температурой, поносом, похуданием и генерализованным увеличением лимфатических узлов.
Эритродермия или генерализованный дерматит может возникнуть в результате лечения атебрином, барбитуратами, хинином, хлорокином, препаратами золота, изониазидом, новарсенолом, пенициллином, прокаином, стрептомицином, сульфаниламидами, витамином В1, висмутом и при применении ДДТ.
Гиперкератозы
Как большинство врожденных и приобретенных гиперкератозов (кератодермии), так и возникающие в результате лекарственной терапии гиперкератозы локализуются прежде всего на коже ладоней и стоп. Они появляются в результате длительного применения мышьяка, атебрина, золотых и мышьяковисто-бензольных препаратов. Обычно изменения развиваются симметрично. Различают две клинические формы: поражение целых ладоней и стоп и ограниченные бородавчатые скопления. При первой форме кератозные скопления локализуются на коже тенара и гипотенара. Окраска скоплений желтого или коричневого цвета. Когда кератозы распространяются и по тыльной поверхности кисти, и на пальцах стопы, они напоминают картину ограниченного ихтиоза. Если они достигли определенного развития, то, несмотря на отмену применения мышьяка, кератозы остаются на месяцы и даже годы. Kennedy описывает больного, у которого гиперкератозы оставались в течение 20 лет. Мауг наблюдал больного, которого по поводу чешуйчатого лишая лечили в течение 6 лет мышьяком. На 4-5-ом году лечения у него появились ладонный и подошвенный кератоз со множеством бородавчатых разрастаний, которые спустя 24 года после прекращения лечения мышьяком оставались неизмененными. Эти кератозы были нечувствительны к любому лечению и их очень трудно можно было отличить от врожденных ладонных и подошвенных кератозов. Kumer наблюдал наличие лекарственных кератозов в области локтей и коленей. Mackenzie описывает роговые наслоения на груди, животе и между лопатками. Ormsby, Potesta и Мауг наблюдали общие диссеминированные кератозы на коже лица, шеи и конечностей. В частности, мышьяк склонен вызывать образование ясно выраженных кератозов при дерматозах, характеризующихся нарушенным (повышенным) ороговением, как при псориазе. Иногда кератозы могут комбинироваться с нарушениями пигментации в виде диффузных или ограниченных гиперхромий.
Дисхромии
Изменения пигментации кожи в результате лекарственной терапии наблюдаются довольно часто. Чаще речь идет о гиперхромиях, которые в свою очередь могут обусловливаться отложением самого медикамента в коже или скоплением под влиянием медикамента избытков меланина или содержащего железо пигмента (гемосидерин). Лекарственные гиперхромий можно наблюдать после лечения аспирином, мышьяком, атебрином, кальциферолом, хинином, препаратами золота, пенициллином, фенолфталеином, фенацетином, нитратом серебра, сульфаниламидами, висмутом, использования противозачаточных средств и др.
Tufanelli, De Graciansky, Grupper, Pirguet и Weissenbach описывают пигментации на слизистых и коже после лечения резохином и флавокином.
De Graciansky и сотр. наблюдали пятнистые, серовато-синие пигментации на небе, ногтях больших пальцев и разгибательной поверхности голеней. Tufanelli обнаружил пигментации у 25 из 300 больных, принимавших противомалярийные средства. У 11 больных была пигментация передней части голени, у 9 - пигментации неба, у 4 - диффузный меланоз лица. Эти пигментации сохранились долгое время после прекращения лечения.
Гистологическим исследованием устанавливается отложение меланина, гемосидерина и наличие капиллярита с выходом форменных элементов крови. Гистологическое исследование показывает, что это гемосидериновая пигментация, при которой гемосидерии связан с субстанцией липидного характера. Действие резохина в патогенезе пигментных нарушений считают действием антиметаболита дезоксирибонуклеиназы. Young считает, что желтовато-серо-коричневая окраска подверженных действию света участков кожи, как и слизистых (рот, вульва, задний проход, белки глаза) вызвана хинолиновым. кольцом, а это объясняется тем, что хинин, имеющий такое же кольцо, причиняет появление подобных пигментации. Tufanelli описывает подобные пигментации, встречавшиеся часто, когда для лечения малярии широко применялись противомалярийные средства. Ludwig, Toole и Wood наблюдали картину охроноза у мужчины 46 лет после длительного лечения кинакрином. Пигмент исследовали гистохимически и установили, что он содержит железо и гемосидерин. По данным других авторов, в гиперхромных пятнах не обнаруживают железа. Гистологически устанавливается, что пигмент располагается внутриклеточно (в хроматофорах) и внеклеточно. Исследования на наличие железа были отрицательными, а на серебро - положительными. Campbell считает, что это меланиновый пигмент. Он предполагает, что гемосидерин является случайным компонентом.
Хлорокин не является ингибитором тирозин-меланиновой реакции, а желто-красного пигмента, который, может быть, появляется под действием триптофана.
Rosselini наблюдал появление пигментации в виде брызг на коже после применения мышьяка. Nielsson описывает депигментацию после применения мышьяка - депигментированные участки среди пигментации.
При длительном лечении препаратами фекотиазина появляются пигментации, картина которых сходна с картиной аргирии.
Гангрена конечностей
Гангрена конечностей в лекарственной терапии наблюдалась при применении антикоагулянтов (дикумарол), барбитуратов (барбитал), эрготамина, фенола и при внутриартериальных переливаниях крови.
Атрофии, гипертрофии и изъязвления кожи
Атрсфические изменения кожи, как и гипертрофии и изъязвления, появляющиеся после лекарственного лечения, сравнительно мало известны, поэтому врачи редко имеют их в виду в практике. Однако такие, лекарственные поражения существуют. При общей терапии кортикоидными гормонами наблюдается в основном в передней области груди диффузная атрофия кожи. При этом сальные железы сильно выступают над поверхностью кожи. Преимущественно на коже лица появляются угревидные папулы и плоские узелки, которые в одних случаях напоминают хроническую красную волчанку (форма tumidus), в других - световые дерматозы и узелковые инфильтраты при гемобластозах а в третьих - лимфоцитарные инфильтраты (Jessner и Kanof). Такие инфильтраты иногда изъязвляются, центр их втягивается внутрь и они напоминают фурункул или гемобластому (после лечения йодом и бромом и при приеме анальгетиков) (Steigleder). Кровоточащие изъязвления кожи, развивающиеся по механизму феномена Санарелли-Шварцмана, описаны Meyer- Rohn. Появляются изменения на коже лица типа луны или спины буйвола; гинекомастия у мужчин наблюдается не только после лечения стероидами, эстрогенными гормонами, но и после лечения ГИНК, гонадотропином, препаратами фенотиазина и др.
При лечении цитостатиками группы аминоптерина появляются очень быстро афтоподобные изъязвляющиеся изменения на местах имеющегося поражения кожи (псориаз), или независимо от него, сочетающиеся с подобными изменениями и на слизистых и подслизистых.
Узелковые изменения с изъязвлениями или без изъязвлений
В связи с лекарственной терапией можно наблюдать появление узелковых изменений на коже в сочетании с изъязвлением или без него. Такие изменения являются результатом сосудисто-аллергического патогенеза, причем лекарство играет роль аллергена, или же появляются в результате развития феномена Санарелли-Шварцмана.
Клинически они напоминают сыпи узловатой эритемы, индуративной эритемы, кожные изменения при узловатом периартериите. Чаще всего они проявляются после лечения сульфаниламидами, пирамидоном, противозачаточными средствами.
Зуд является симптомом при большинстве лекарственных экзантем. Во многих случаях, однако, он встречается без других объективных кожных изменений, причем может до конца оставаться изолированным симптомом, или же после него появляется медикаментозная экзантема. Изолированный зуд, или зуд в сочетании с другими симптомами, может быть вызван воздействием мышьяка, барбитуратов, белладонны, препаратов золота, кофеина, инсулина, никотиновой кислоты, опиатов, пенициллина, сульфаниламидов, лечебных сывороток и вакцин, тиосемикарбазона, тиоурацила, витамина В1, витамина D2, атофана, снотворных средств (адалин, веронал и др.) и многих других лекарств. Медикаментозно-обусловленный зуд может быть ограниченным или диффузным, постоянным или приступообразным, или колеблющимся и может развиваться по всем перечисленным выше патогенетическим механизмам - от аллергической сенсибилизации до предопухолевого поражения кожи в зависимости от вида лекарственного средства и почвы, на которую он воздействует.
Erythema - Эритема
Медикаментозная эритема может быть выражена в виде отдельных или множественных эритемных пятен, локализованных на коже лица, спины и предплечий. Иногда эти эритемные небольшие пятна напоминают розеольные пятна при вторичном сифилисе и другие инфекционные экзантемы. Таковы эритемы при лечении препаратами йода, бутазолидина, пенициллином, стрептомицином, антипирином и др. Иногда эритемы эволюируют до конца как чистые эритемные пятна, но во многих случаях на них развиваются везикуло-буллезные, уртикариальные, папулезные или иного вида патологические изменения.
Urticaria. Oedema Quincke - Крапивница. Отек Квинке
Почти в 80% случаев отек Квинке развивается в результате медикаментозного лечения. Он локализуется чаще всего на коже лица, особенно на веках и губах. Женщины болеют вдвое чаще мужчин. Он редко наблюдается у грудных детей. В 20-30% случаев поражение может охватить слизистую полость рта, глотку и гортань. Отек Квинке сопровождается сильным зудом и чувством натяжения или растягивания. Регионарные лимфатические узлы иногда увеличиваются. Могут возникнуть также астматические явления. Отек Квинке может появиться через несколько часов после приема данного медикамента или 8-14 днями позднее - в таком случае он развивается при клинической картине сывороточной болезни, когда нарушается и общее состояние организма (явления со стороны суставов, нервной системы).
Отек Квинке может возникать и на других участках кожи, в сочетании с уртикариальной сыпью или самостоятельно. Как лекарственная крапивница, так и отек Квинке могут быть обусловлены применением следующих медикаментов: ацетизала, мышьяка, брома, барбитуратов, хинина, хлортетрациклина, наперстянки, препаратов золота, димеркаптола, формальдегида, инсулина, гризеофульвина, изониазида, йода, контрастных веществ для рентгеноскопии, содержащих йод, кодеина, камфоры, мепробамата, морфина, опия, антигистаминовых препаратов, пенициллина, фенацетина, фенолфталеина, производных пиперазина, АКТГ, стрептомицина, сулфонамидов, тиосемикарбазона, тиоурацила, висмута, витамина В1 и многих других.
Erythema diet попае (Эритема девятого дня)
При этом заболевании речь идет о сравнительно диффузной эритеме, появляющейся в интервале между вторым и девятнадцатым днем, чаще всего на 9-ый день, после приема первой дозы данного медикамента. Эритема напоминает сыпь при скарлатине, кори, краснухе. Сопровождается повышенной температурой, чаще комбинируется с гиперемией неба и гипертрофией миндалин. Лимфатические узлы увеличиваются редко. У небольшого числа больных наблюдаются симптомы и со стороны внутренних органов - нефрит, желтуха, агранулоцитоз и кровоизлияния. Эритема может сопровождаться зудом, а на более поздних стадиях и шелушением. Эволюция обычно короткая (3-7 дней). Millian идентифицирует эритему девятого дня с инфекционными эритемными заболеваниями (скарлатина, корь, краснуха), считая, что лекарства активируют инфекционных возбудителей этих заболеваний. Howe и сотр., Tzanck и SIdi считают эритемы девятого дня явлением, подобным феномену Санарелли - Шварцмана. Согласно некоторым авторам, в патогенезе этой эритемы также играет роль и возбуждение вегетативной нервной системы. В большинстве случаев после отзвучания описанных явлений можно продолжить лечение болезни вызвавшим появление эритемы медикаментом. Некоторые авторы считают, что после отзвучания эритемы могут развиться осложнения со стороны органов и эритродермия, поэтому не рекомендуют продолжать лечение. По Foldvari, лишь спустя 4-8 недель после затихания кожных симптомов можно возобновить применение того же медикамента. Помимо мышьяковисто-бензольных препаратов и других солей металлов, эритему девятого дня могут вызвать барбитураты, хинин, препараты золота, опий, ртуть, стрептомицин, сульфонамиды, тиоурацил и другие.
Erythema fixum
Название фиксированная лекарственная эритема дал Brocq по поводу одного случая, когда каждый раз после приема антипирина у пациента в одном и том же места кожи появлялась округлой формы эритема фиолетового цвета, размерами с монету. Дисковидный эритематод (фиксированная эритема) является типичной аллергической кожной реакцией. Очень малые дозы лекарственного вещества могут привести к развитию такой клинической картины.
Морфология дисковидного эритематода не зависит от химических и фармакологических свойств медикамента. Чаще всего он появляется на третьем десятилетии жизни. По данным Fumyа, такая эритема наблюдается у 0,43% всех амбулаторных больных в дерматологических клиниках. Другие авторы (153) приводят сравнительно более низкие цифры (0,17%). По частоте локализация дисковидного эритематода может быть следующей: на слизистых и полуслизистых губ - в 40% случаев, в области половых органов - 20%, на пальцах и между пальцами - в 14%, на тыльной поверхности кистей - в 11,3%, около ноздрей (на крыльях носа) - около 5%, на голове - в 1% и в анальной области - в 1 %. Нередко он локализуется на коже туловища и в складках, однако излюбленными местами локализации этого заболевания являются переходные зоны кожи в слизистые. Предпочтительными местами являются разгибательные поверхности кожи. Описывается дисковидный эритематод с кольцевидным расположением высыпаний с бледнеющим центром и активной периферией. Такие формы наблюдаются на следах после укуса насекомыми или на рубцах после опоясывающего лишая.
Чаще всего появление дисковидного эритематода обусловлено применением барбитуровых препаратов - в 76% случаев, прежде всего барбитуровой кислоты (62%), аминопирина - 14%, сульфатиазола - 8%, антипирина - 5%, фенацетина - 2%, сульфагванидина - 1%, - антигистаминовых препаратов, брома, хинина, фенотиазина, препаратов золота, эфедрина, хлортетрациклина, окситетрациклина, пенициллина,
фенолфталеина, салицилатов, ртутных препаратов. В прошлом эти эритемы чаще всего вызывал антипирин, а теперь - барбитураты. Характерно возникновение фиксированной эритемы при каждом повторном применении медикамента в тех же местах, независимо от появления новых пятен.
Патогенез дисковидного эритематода, хотя и неполностью, сравнительно наиболее подробно изучен и эти исследования особенно интересны. Они проливают довольно много света на вопросы медикаментозных поражений кожи вообще. Считают наиболее вероятным патогенезом этого явления аллергический патогенез, но неопределенного типа - ни определенно раннего типа, ни определенно позднего типа.
Эпикутанный тест в 30-40 % случаев дисковидного эритематода положителен. Так, Furuya у 11 больных из 17 пациентов с дисковидным эритематодом, доказанным экспозиционным тестом, наблюдали положительные реакции, из которых десять были обусловлены применением барбитуратов. У 6 больных эпикутанный тест оказался отрицательным (люминал, адинорм, барбитал, сульфаизанидорм, сульфадиацин). Накожный тест при этой эритеме обычно испытывается в том месте, где полностью отзвучало воспалительное явление. Положительный результат выражается местным покраснением, отеком или появлением сгруппированных пузырьков. Время реакции менее суток. При проведении эпикутанного теста у больных с дисковидным эритематодом очень важно выбрать подходящее место и хорошую растворимость испытываемого лекарственного вещества.
Furuya провел гистологическое изучение динамики дисковидного эритематода, вызванного барбиталом. В начальной стадии (через 3 часа после появления эритемы) в средних и глубоких слоях дермы наступает расширение тонкостенных сосудов с околососудистыми лимфацитарными инфильтратами, с небольшим количеством эозинофилов. Изменения сосудистой стенки окрашиваются гомогенно, эозинофильно и напоминают картину фибриноидной или гиалиновой дегенерации. Изменений в эпидермисе не обнаруживают, В более поздней стадии (через 10 часов после приема лекарства) наблюдается расширение сосудов в сосочковом слое дермы с фибриноидными изменениями сосудистой стенки и околососудистыми круглоклеточными инфильтратами: в базальном слое - гидропическая дегенерация с образованием капелек гиалина. При дисковидном эритематоде с пузырями весь эпидермис в области краев пузыря оказывается некробиотическим. Имеет место субэпидермальное образование пузыря. В нем обнаруживают немного лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов. В верхнем и среднем слоях дермы наблюдаются сосудистые изменения и околососудистые инфильтраты, как в начальной стадии. В конечных стадиях дисковидного эритематода под некротическим старым эпителием обнаруживают скопления меланина и 2-3 слоя регенеративных эпителиальных клеток. В промежутке между старым и новым слоями эпителия накапливаются хроматофоры. Главной характеристикой дисковидного эритематода, по данным Stritzler и Koff, являются ретикулярная дегенерация, преждевременное ороговение и паракератоз, наблюдаемые в роговом слое кожи, периваскулярные и ги-стиоцитарные инфильтраты с отдельными эозинофилами. Urse и Abramovitz поддерживают мнение, что дисковидный эритематод сходен с многоформной экссудативной эритемой. В редких случаях наблюдаются одновременно дисковидные эритематоды, вызванные двумя различными, химически не сходными лекарственными средствами, каждое из которых обусловливает появление определенного эритемного пятна (анальгетики и барбитал).
Интересные результаты были получены при исследовании больных дисковидным эритематодом при помощи некоторых иммунологических методов (агглютинационные и преципитационные). У некоторых больных при смешивании предполагаемого медикамента с сывороткой крови больного наблюдается агглютинация. Jamada для этой цели ввел новый агглютинационный метод: жидкое содержимое вызванного воздействием кантаридина пузыря, образовавшегося на пигментированных очагах дисковидного эритематода или на нормальной коже, смешивают с предполагаемым медикаментом. Жидкая часть содержимого пузыря дает положительную агглютинацию, иногда более сильную, чем с сывороткой крови больного. Из приведенных выше данных можно сделать заключение, что при дисковидном эритематоде главную роль играют связанные с тканями антитела, причем реакция антиген-антитело происходит в дерме (шоковый орган), а не в эпидермисе.
Везикуло-буллезные изменения кожи
Поражение кожи лекарствами может быть выражено и везикуло-буллезными изменениями. В одних случаях они напоминают картину просовидной сыпи (салицилаты), а в других - дизгидротической экземы (салицилаты, антипирин и др.), в-третьих - везикулезные и буллезные изменения, подобные изменениям при вульгарной пузырчатке (йод). Особая форма буллезных экзантем - toxic epidermal necrolis (синдром Лайелля), который будет рассмотрен особо.
Везикуло-буллезные кожные изменения наблюдаются при применении аспирина, аминоптерина, мышьяка, атропина, барбитуратов, брома, бутазолидина, хинина, хлоралгидрата, хлортетрациклина, препаратов золота, йода, йодоформа, морфина, пенициллина, фенолфталеина, прокаина, салицилатов, сульфаниламидов.
Пустулезные изменения
Пустулезные изменения на коже, связанные с лекарственной терапией, обычно поражают отверстия фолликулов волос и сальных желез. Чаще всего они наблюдаются после приема лекарств, содержащих йод и бром, и ганглиоблокеров, содержащих бром. Известно, что йод и бром выделяются через отверстия этих фолликулов. Клиническая картина напоминает картину обыкновенных угрей. В таком случае говорят о бромных или йодных угрях. Угреподобные пустулезные изменения на коже могут наблюдаться также и после применения половых гормонов, АКТГ, но прежде всего после применения кортикостероидных гормонов и лекарственных средств, стимулирующих функцию надпочечников. Strass, Kligman, Pochi считают, что стероидные гормоны воздействуют непосредственно на сальные железы кожи. Однако отличие от настоящих акне в том, что при кортизоновых угрях сальные железы не гипертрофируются.
При лекарственных акне наблюдаются также и фолликулярные роговые пробки, в которых обнаруживают обилие бактерий. Интересно, что лекарственные угреподобные высыпания почти не наблюдаются после пубертатного возраста. Туберкулостатические средства (ГИНК и ПАСК) часто вызывают угреподобные изменения (Amann, собственные наблюдения). Этим изменениям свойственны признаки кортизоновых угрей. Под влиянием указанных медикаментов можно наблюдать усиление уже имеющихся обыкновенных угрей с увеличением самих сальных желез.
Exanthema scarlatiniforme - Скарлатиноформное высыпание
Скарлатиноформные и кореподобные эритемы являются нередким выражением лекарственных поражений кожи не только при эритеме девятого дня, однако, при этом отсутствуют остальные признаки, характеризующие эту эритему. Подобные высыпания нередко затрудняют диагноз при отличии их от истинной скарлатины и кори. Постановка диагноза становится особенно трудной, даже и невозможной, когда высыпание сопровождается энантемой, повышенной температурой, нарушением общего состояния, явлениями интоксикации, недомоганием. Бывают случаи, когда таких больных госпитализируют в инфекционных больницах. Клинический анализ в таких случаях следует проводить очень внимательно и углубленно.
Лекарственная скарлатиноформная сыпь нередко сопровождается геморрагиями в коже, отеком век и губ, зудом. Эта сыпь может быть вызвана применением: аспирина, мышьяка, барбитуратов, хинина, хлоралгидрата, наперстянки, препаратов золота, эфедрина, гризеофульвина, йода, камфоры, кодеина, кокаина, опия, пенициллина, грибковых вакцин, прокаина, ртути, салицилатов, лечебных сывороток, стрептомицина, атофана, сульфонамидов, висмута.
Exanthema morbiliforme - Кореподобное высыпание
Кореподобные высыпания наблюдаются при применении барбитуратов, антигистаминовых препаратов, мышьяка, хинина, хлоралгидрата, препаратов золота, гризеофульвина, мепробамата, новарсенола, опия, пенициллина, салицилатов, стрептомицина, сульфаниламидов, лечебных сывороток.
Скарлатиноформная и кореподобная сыпи нередко протекают при картине так наз. rash-высыпания. Оно характеризуется быстрым началом и отзвучанием, большой рассеянностью и сравнительно поверхностным расположением сыпи. Некоторые авторы, как Haustein и Kleine - Natrop, допускают наличие особого способа контакта с лекарственным веществом, способа резорбции его и шокового органа, причем состояние этих факторов способствует осуществлению или неосуществлению клинической реакции.
Purpura - Пурпура
Пурпурические изменения в коже, в результате лекарственного лечения, могут быть самостоятельными или нередко сочетаются с другими изменениями кожи - кореподобной, скарлатиноформной сыпью, крапивницей и др. Лекарственная пурпура может быть тромбоцитопенической. В других случаях она обусловливается нарушением стенок малых сосудов. Многие медикаменты поражают одновременно костный мозг и капилляры. Некоторые медикаменты (гликокортикоиды) приводят к появлению пурпурических сыпей вследствие нарушения соединительной ткани. При нормальном состоянии венозных сосудов при лекарственных пурпурах иногда наблюдается картина макро- и микроскопических поражений артериальных сосудов. Heintz описывает лекарственную пурпуру, картина которой сходна с картиной пурпуры Майохи и лихеноидного пигментного дерматита. Veltman описывает подобную пурпуру с картиной пурпуры Майохи после применения адалина. Пурпурические сыпи вызывает применение: мышьяка, атропина, барбитуратов, бромидов, хинина, эрготамина, препаратов золота, гризеофульвина, гепарина, йода, производных фенотиазина, пенициллина, преднизона и АКТГ, ртутных диуретиков, салицилатов, лечебных сывороток, стрептомицина, сульфаниламидов, танина, туберкулина, тиосемикарбазона. Выше было отмечено, что геморрагии в коже могут возникать и после лечения антибиотиками в результате угнетения образующих витамин К свойств микробной флоры кишечника.
Erythrodermia - Эритродермия
Лекарственные эритродермии, или генерализованный лекарственный дерматит, относятся к наиболее тяжелым осложнениям медикаментозного лечения. Первые проявления локализуются в складках кожи. Позднее изменения сливаются и покрывают все тело, кожа становится сильно гиперемированной, отечной, инфильтрированной, местами образуются пузыри и участки ее покрываются эрозированными и мокнущими изменениями. Позднее начинается шелушение чешуйками. Нередко волосы становятся редкими, вплоть до их полного выпадения, ногти ломаются. Часто развиваются пиококковые инфекции. Иногда эритродермия сопровождается общими симптомами - ознобом, повышенной температурой, поносом, похуданием и генерализованным увеличением лимфатических узлов.
Эритродермия или генерализованный дерматит может возникнуть в результате лечения атебрином, барбитуратами, хинином, хлорокином, препаратами золота, изониазидом, новарсенолом, пенициллином, прокаином, стрептомицином, сульфаниламидами, витамином В1, висмутом и при применении ДДТ.
Гиперкератозы
Как большинство врожденных и приобретенных гиперкератозов (кератодермии), так и возникающие в результате лекарственной терапии гиперкератозы локализуются прежде всего на коже ладоней и стоп. Они появляются в результате длительного применения мышьяка, атебрина, золотых и мышьяковисто-бензольных препаратов. Обычно изменения развиваются симметрично. Различают две клинические формы: поражение целых ладоней и стоп и ограниченные бородавчатые скопления. При первой форме кератозные скопления локализуются на коже тенара и гипотенара. Окраска скоплений желтого или коричневого цвета. Когда кератозы распространяются и по тыльной поверхности кисти, и на пальцах стопы, они напоминают картину ограниченного ихтиоза. Если они достигли определенного развития, то, несмотря на отмену применения мышьяка, кератозы остаются на месяцы и даже годы. Kennedy описывает больного, у которого гиперкератозы оставались в течение 20 лет. Мауг наблюдал больного, которого по поводу чешуйчатого лишая лечили в течение 6 лет мышьяком. На 4-5-ом году лечения у него появились ладонный и подошвенный кератоз со множеством бородавчатых разрастаний, которые спустя 24 года после прекращения лечения мышьяком оставались неизмененными. Эти кератозы были нечувствительны к любому лечению и их очень трудно можно было отличить от врожденных ладонных и подошвенных кератозов. Kumer наблюдал наличие лекарственных кератозов в области локтей и коленей. Mackenzie описывает роговые наслоения на груди, животе и между лопатками. Ormsby, Potesta и Мауг наблюдали общие диссеминированные кератозы на коже лица, шеи и конечностей. В частности, мышьяк склонен вызывать образование ясно выраженных кератозов при дерматозах, характеризующихся нарушенным (повышенным) ороговением, как при псориазе. Иногда кератозы могут комбинироваться с нарушениями пигментации в виде диффузных или ограниченных гиперхромий.
Дисхромии
Изменения пигментации кожи в результате лекарственной терапии наблюдаются довольно часто. Чаще речь идет о гиперхромиях, которые в свою очередь могут обусловливаться отложением самого медикамента в коже или скоплением под влиянием медикамента избытков меланина или содержащего железо пигмента (гемосидерин). Лекарственные гиперхромий можно наблюдать после лечения аспирином, мышьяком, атебрином, кальциферолом, хинином, препаратами золота, пенициллином, фенолфталеином, фенацетином, нитратом серебра, сульфаниламидами, висмутом, использования противозачаточных средств и др.
Tufanelli, De Graciansky, Grupper, Pirguet и Weissenbach описывают пигментации на слизистых и коже после лечения резохином и флавокином.
De Graciansky и сотр. наблюдали пятнистые, серовато-синие пигментации на небе, ногтях больших пальцев и разгибательной поверхности голеней. Tufanelli обнаружил пигментации у 25 из 300 больных, принимавших противомалярийные средства. У 11 больных была пигментация передней части голени, у 9 - пигментации неба, у 4 - диффузный меланоз лица. Эти пигментации сохранились долгое время после прекращения лечения.
Гистологическим исследованием устанавливается отложение меланина, гемосидерина и наличие капиллярита с выходом форменных элементов крови. Гистологическое исследование показывает, что это гемосидериновая пигментация, при которой гемосидерии связан с субстанцией липидного характера. Действие резохина в патогенезе пигментных нарушений считают действием антиметаболита дезоксирибонуклеиназы. Young считает, что желтовато-серо-коричневая окраска подверженных действию света участков кожи, как и слизистых (рот, вульва, задний проход, белки глаза) вызвана хинолиновым. кольцом, а это объясняется тем, что хинин, имеющий такое же кольцо, причиняет появление подобных пигментации. Tufanelli описывает подобные пигментации, встречавшиеся часто, когда для лечения малярии широко применялись противомалярийные средства. Ludwig, Toole и Wood наблюдали картину охроноза у мужчины 46 лет после длительного лечения кинакрином. Пигмент исследовали гистохимически и установили, что он содержит железо и гемосидерин. По данным других авторов, в гиперхромных пятнах не обнаруживают железа. Гистологически устанавливается, что пигмент располагается внутриклеточно (в хроматофорах) и внеклеточно. Исследования на наличие железа были отрицательными, а на серебро - положительными. Campbell считает, что это меланиновый пигмент. Он предполагает, что гемосидерин является случайным компонентом.
Хлорокин не является ингибитором тирозин-меланиновой реакции, а желто-красного пигмента, который, может быть, появляется под действием триптофана.
Rosselini наблюдал появление пигментации в виде брызг на коже после применения мышьяка. Nielsson описывает депигментацию после применения мышьяка - депигментированные участки среди пигментации.
При длительном лечении препаратами фекотиазина появляются пигментации, картина которых сходна с картиной аргирии.
Гангрена конечностей
Гангрена конечностей в лекарственной терапии наблюдалась при применении антикоагулянтов (дикумарол), барбитуратов (барбитал), эрготамина, фенола и при внутриартериальных переливаниях крови.
Атрофии, гипертрофии и изъязвления кожи
Атрсфические изменения кожи, как и гипертрофии и изъязвления, появляющиеся после лекарственного лечения, сравнительно мало известны, поэтому врачи редко имеют их в виду в практике. Однако такие, лекарственные поражения существуют. При общей терапии кортикоидными гормонами наблюдается в основном в передней области груди диффузная атрофия кожи. При этом сальные железы сильно выступают над поверхностью кожи. Преимущественно на коже лица появляются угревидные папулы и плоские узелки, которые в одних случаях напоминают хроническую красную волчанку (форма tumidus), в других - световые дерматозы и узелковые инфильтраты при гемобластозах а в третьих - лимфоцитарные инфильтраты (Jessner и Kanof). Такие инфильтраты иногда изъязвляются, центр их втягивается внутрь и они напоминают фурункул или гемобластому (после лечения йодом и бромом и при приеме анальгетиков) (Steigleder). Кровоточащие изъязвления кожи, развивающиеся по механизму феномена Санарелли-Шварцмана, описаны Meyer- Rohn. Появляются изменения на коже лица типа луны или спины буйвола; гинекомастия у мужчин наблюдается не только после лечения стероидами, эстрогенными гормонами, но и после лечения ГИНК, гонадотропином, препаратами фенотиазина и др.
При лечении цитостатиками группы аминоптерина появляются очень быстро афтоподобные изъязвляющиеся изменения на местах имеющегося поражения кожи (псориаз), или независимо от него, сочетающиеся с подобными изменениями и на слизистых и подслизистых.
Узелковые изменения с изъязвлениями или без изъязвлений
В связи с лекарственной терапией можно наблюдать появление узелковых изменений на коже в сочетании с изъязвлением или без него. Такие изменения являются результатом сосудисто-аллергического патогенеза, причем лекарство играет роль аллергена, или же появляются в результате развития феномена Санарелли-Шварцмана.
Клинически они напоминают сыпи узловатой эритемы, индуративной эритемы, кожные изменения при узловатом периартериите. Чаще всего они проявляются после лечения сульфаниламидами, пирамидоном, противозачаточными средствами.