Токсическая энцефалопатия с жировой дегенерацией органов, синдром Рея
В 1963 г. R. Reye и соавт. описали острую жировую дегенерацию внутренних органов (прежде всего печени), протекавшую на фоне токсической энцефалопатии, и представили эту патологию у детей как новую нозологическую единицу. Несмотря на то, что сходные наблюдения имелись в литературе еще до 1963 г. (острые токсические энцефалопатии, ветряночный энцефалит), R. Reye и соавт. впервые связали эти поражения ЦНС с патологией печени, четко определив их клинические и морфологические рамки. Количество публикаций, посвященных этому токсическому синдрому, получившему название «синдром Рея», начало быстро расти, и уже к 1976 г., по обзорной статистике К Acker, в англо-американской литературе было описано более 900 больных. В последние годы ежемесячно педиатрические журналы разных стран публикуют 1-2 работы, посвященные этой патологии.
С 1973 г. под нашим наблюдением было 18 детей, у которых заболевание по клинической картине и лабораторным данным укладывалось в нозологические рамки синдрома Рея. Все больные были в возрасте до 3 лет, продолжительность токсического синдрома у них колебалась от 1 до 14 дней.
Симптомы синдрома Рея. В течении заболевания выделяют 3 периода: продромальный, разгар токсикоза и период обратного развития. Разгар токсикоза по степени тяжести классифицируют с учетом неврологических расстройств и клинико-лабораторных признаков печеночной недостаточности. Тяжесть неврологических проявлений оценивают по глубине комы. Поражение печени подразделяют на 3 степени. Для I степени характерно повышение активности трансаминаз и уровня аммиака крови; при II - присоединяются признаки недостаточности белковообразующей функции печени (гипоальбуминемия, снижение факторов протромбинового комплекса и фибриногена), при III - к этим проявлениям добавляется повышенная кровоточивость. К развитию синдрома Рея могут предрасполагать генетическая недостаточность ферментов мочевинообразующего цикла и применение на этом фоне салицилатов, тетрациклинов и противотуберкулезных препаратов, отравление грибами и инсектицидами.
Токсикоз Рея начинается с продромального периода, продолжающегося 3-5 дней по типу ОВРИ или дисфункции желудочно-кишечного тракта. Как предвестник разгара болезни этот период характеризуется возбудимостью или сонливостью, рвотой, умеренной лихорадкой. Рвота, не зависящая от приема пищи, патогномонична, нередко является кардинальным клиническим симптомом.
Темп и степень последующего развития токсикоза - периода разгара - очень вариабельны и характеризуются нарастающей неврологической симптоматикой, признаками поражения печени и почек.
Из двух ведущих клинических синдромов токсикоза (неврологических расстройств и недостаточности периферического кровотока) при синдроме Рея доминирует поражение ЦНС. Декомпенсация кровообращения и дыхания, как правило, носит вторичный характер и соответствует степени угнетения центральных механизмов регуляции.
О разгаре заболевания свидетельствует внезапное коматозное состояние. По нашим данным, прогностически более благоприятны быстрое развитие глубокой комы и выход из нее в течение 3 суток. Постепенное углубление и большая продолжительность комы чаще предшествовали летальному исходу. Выздоровление в этих случаях сопровождалось остаточными неврологическими расстройствами. Особенностью комы при синдроме Рея является раннее повышение мышечного тонуса у некоторых больных с признаками децеребрационной ригидности. Реакция зрачка на свет вялая, дыхание глубокое и частое. В дальнейшем неврологические расстройства развиваются как результат поражения ствола мозга и проявляются мышечной гипотонией и арефлексией. Зрачки расширены, с вялой реакцией на свет. По мере ухудшения состояния у всех больных появляется генерализованный тонический судорожный припадок, трудно поддающийся терапии. Симптомы Кернига и Брудзинского, как правило, отрицательны, но отмечается сглаженность или выбухание большого родничка и ригидность затылочных мышц. По мере ухудшения состояния дыхание больного становится поверхностным, частым. Физикальных признаков поражения легких нет. В течение всего токсикоза сохраняется тахикардия. Артериальное давление нормальное, и лишь при усугублении неврологических расстройств понижается. Если же состояние больного стабилизируется, то на 5-7-й день появляются признаки поражения сердца: глухость тонов, расширение границ.
Печень увеличена в размерах у всех больных с токсикозом Рея, плотная, слегка болезненная на ощупь. Гепатомегалия достигает максимальной величины к 5-7-му дню периода разгара. Ранним и патогномоничным клиническим признаком для этого периода токсикоза следует считать геморрагический синдром, первые симптомы которого появляются уже со 2-х суток неврологических расстройств: первоначально в виде рвоты кофейной гущей, в последующем - гематурия и кровоточивость из мест инъекций. Геморрагический синдром был у 15 из 18 наблюдавшихся нами больных. У 12 из них причина повышенной кровоточивости была связана со снижением факторов протромбинового комплекса (протромбиновый индекс менее 35 %) и гипофибриногенемией, что обусловлено печеночной недостаточностью. У 3 больных развилась III стадия тромбогеморрагического синдрома.
Признаки почечной недостаточности (олигурия, умеренная азотемия) с появлением остаточного азота не более 0,6-0,7 г/л (42,8-49,9 ммоль/л) наблюдаются только в первые 2 суток периода разгара. Затем они быстро исчезают.
Помимо перечисленных изменений лабораторных показателей, самым характерным критерием токсикоза Рея является повышение активности трансаминаз до 2,5-5 ед. По нашим данным, прогноз резко ухудшается, если в 1-е сутки периода разгара активность трансаминаз выше 10 ед.
Гиперферментемия сохраняется 3-4 суток, затем постепенно идет на убыль.
Развитие коматозного состояния совпадает с кратковременной гипераммопиемпей. Однако, по данным A. Glasgow и соавт, нет никакого параллелизма между степенью и продолжительностью гипераммониемии, глубиной и длительностью коматозного состояния. Это можно объяснить тем, что гипераммониемия очень кратковременна. Она совпадает с началом неврологических расстройств, являясь для них пусковым механизмом. В. Shamvitz и соавт. считают, что глубина комы и прогноз определяются степенью первоначальной гипераммониемии. Критическим авторы считают уровень аммиака крови выше 300 мкг/л.
Начальным лабораторным признаком синдрома Рея является гипогликемия. Концентрации холестерина и липопротеидов, по данным Е. Chaves-Carballo и соавт., имеют прогностическое значение, так как они были существенно ниже у умерших детей. В. Faraj и соавт. приводят данные, свидетельствующие о наличии при синдроме Рея тяжелых нарушений обмена тирозина. В основе гипертирозинемии может лежать повышенный распад тирозина или его повышенный синтез. Накопление тирозина и его метаболита, по мнению авторов, может быть одним из механизмов развития энцефалопатии.
Соответственно степени печеночной недостаточности появляются гипоальбуминемия, гипопротромбинемия. Типично снижение синтеза факторов протромбинового комплекса, фибриногена н антитромбина III. Гипофибриногенемия не сопровождается увеличением продуктов деградации фибрина и фибриногена.
Изменения концентрации билирубина показателей водно-электролитного обмена и КОС неспецифичны. При глубокой коме на фоне энергодефицита у больных могут быть признаки трансминерализации (гипонатриемия, гиперкалиемия). Поддержанию гиперкалиемии способствует олигурия. По мере восстановления функции почек развивается гипокалиемия.
Расстройства КОС в начале разгара заболевания проявляются в виде дыхательного алкалоза с метаболическим ацидозом, в последующем по мере углубления комы развивается смешанный ацидоз.
Неврологические расстройства при синдроме Рея обусловлены в наибольшей степени отеком мозга. При спинномозговой пункции у больных выявляют ликворную гипертензию при неизменном составе спинномозговой жидкости. Роль отека в тяжести неврологических расстройств подтверждают результаты мониторного контроля ликворного давления. В. Shauwitz и соавт. показали, что длительное поддержание внутричерепного давления на уровне ниже 2,67 кПа дает существенное снижение летальности при синдроме Рея.
Окончательный диагноз синдрома Рея, по мнению P. Huttenloher, D. Trouner, возможен только после пункционной биопсии печени. При синдроме Рея она выявляет различную степень жирового перерождения гепатоцитов, истощение запасов гликогена и отсутствие некроза печеночных клеток. Электронная микроскопия свидетельствует об изменениях в митохондриях и лизосомальном аппарате.
Дифференциальный диагноз синдрома Рея сложен. Так, отсутствие желтушности кожных покровов затрудняет дифференциацию этого заболевания от других заболеваний, сопровождающихся энцефалитическим синдромом. С другой стороны, синдром острой печеночной недостаточности может иметь место при тяжелых формах вирусного гепатита, хронических заболеваниях печени в период обострения, при отравлении гепатотоксическими веществами и ядами, грибами.
Основным критерием дифференциального диагноза синдрома Рея с заболеваниями, сопровождающимися энцефалопатией, является наличие лабораторных признаков поражения печени и печеночная недостаточность.
О вирусном гепатите говорят эпидемиологические данные, факт установления контакта с больным, тесты обнаружения антигена вируса гепатита, прогрессирующая желтушность и повышение концентрации билирубина, активности трансаминаз, увеличенная болезненная печень. Крайне трудно провести дифференциальный диагноз токсикоза Рея с печеночной комой на фоне безжелтушной формы вирусного гепатита. Диагноз последнего может быть подтвержден обнаружением антигенов вируса гепатита B-HBS и рядом серологических тестов для выявления вируса гепатита А, в том числе иммунной электронной микроскопией, реакцией связывания комплемента, реакцией гемагглютинации с иммунным прилипанием и радиоиммунным методом. Однако все вышеперечисленные методы требуют определенного времени и специализированную лабораторию. Ориентиром может служить меньшая степень гиперферментемии.
Для дифференциальной диагностики с отравлениями гепатотоксическими ядами принципиальное значение имеет установление факта их воздействия в каждом отдельном случае.
У детей старше 3 лет печеночная кома может иметь место при хронических заболеваниях печени. Провоцирующими моментами к развитию комы являются интеркуррентные заболевания инфекционной и неинфекционной природы. В этих случаях также помогает подробный сбор анамнеза, указывающего на наличие хронического процесса в печени. При осмотре больного могут быть выявлены признаки хронического поражения печени: эритема ладони, паукообразные ангиомы, портальная гипертензия. Опорные пункты диагностики синдрома Рея: внезапное развитие комы и судорог на фоне предшествующей многократной рвоты, не связанных с приемом пищи и не приносящих облегчения больному; преобладание децеребрационной ригидности и тонического компонента в клинических проявлениях комы и судорожного синдрома; отсутствие четкой стадийности нарушения периферической гемодинамики; появление геморрагического синдрома в ранние сроки развития комы и независимо от степени периферической сосудистой недостаточности.
При лабораторном исследовании, проведенном до начала терапии, - аммиак крови выше 50 мкг/л, сахар крови ниже 2,5 ммоль/л, активность трансаминаз в пределах 2,5-5 ME. Последующий лабораторный контроль выявляет гипоальбуминемию, гипопротромбинемию, снижение антитромбина III, гипофибриногенемию, без одновременного появления продуктов деградации фибрина и фибриногена. Реакция на наличие в крови австралийского антигена отрицательная. При биопсии печени - жировое перерождение гепатоцитов на периферии долек.
Лечение синдрома Рея, как любого токсикоза, проводят в 3 этапа. Содержание лечебных мероприятий первого реанимационного этапа зависит от степени тяжести неврологических расстройств. При неврологических расстройствах, сопровождающихся декомпенсацией дыхания и кровообращения, первичные мероприятия должны быть направлены на их устранение. Восстановление дыхания проводят по общепринятым принципам лечения тяжелой гиповентиляционной дыхательной недостаточности. Особенностью лечения декомпенсации центральной гемодинамики при синдроме Рея является раннее назначение симпатомиметиков или предшественников адреналина. Показано однократное применение на этом фоне глюкокортикоидов (преднизолон - 3-5 мг/кг).
По стабилизации центральной гемодинамики и при менее глубоких степенях комы лечебные мероприятия первого этапа сводятся к ликвидации гипогликемии, началу терапии отека мозга и применению противосудорожных препаратов. Больному внутривенно струйно вводят20 % раствор глюкозы, 1 % раствор глутаминовой кислоты, гиперонкотические растворы плазмы или альбумина в сочетании с осмодиуретиками. При наличии олигурии и явлениях сердечной недостаточности осмодиуретики заменяют лазиксом. Патогенетической противосудорожной терапией при синдроме Рея считают применение тиобарбитуратов. С этой целью внутривенно используют 1 % раствор тиопентала-натрия. Дозу препарата заранее рассчитать нельзя, их вводят медленно на фоне постоянной оксигенации до получения клинического эффекта. При отсутствии нарушений периферического кровотока препараты можно ввести внутримышечно в 5 % растворе. Терапию первого этапа заканчивают получением надежного доступа для продолжительных внутривенных инфузий: катетеризация подключичной или бедренной вены.
Основой второго этапа интенсивной терапии является активная дезинтоксикация. Помимо этого, продолжают борьбу с отеком мозга, проводят профилактику и лечение геморрагического синдрома и печеночной недостаточности.
В последние годы с целью дезинтоксикации в лечении синдрома Рея применяют заменные трансфузии крови, гемосорбцию и перитонеальный диализ. Чем раньше они применяются, тем быстрее ликвидируется токсическая энцефалопатия и тем меньше летальность. По нашим данным, показанием к заменному переливанию и гемосорбции при установленном диагнозе синдрома Рея является стабилизация центральной гемодинамики при глубокой степени комы или отсутствие эффекта от дегидратационной терапии в течение 6- 8 ч при неглубоких расстройствах ЦНС (кома I-II степени). Повторно эти методы используют через 24-36 ч лечения при отсутствии положительной динамики. Перитонеальный диализ проводят с начала второго периода и продолжают в течение 2-3 суток. Конкретный выбор метода активной дезинтоксикационной терапии зависит прежде всего от условий, в которых проводят лечение.
В терапии отека мозга, помимо активных методов дезинтоксикации, важная роль принадлежит дегидратации на фоне инфузионной терапии. Объем жидкости, получаемый больным, соответствует возрастным потребностям в воде или % от них. Регулярно (каждые 8-12 ч) назначают диуретики. Водный режим должен быть подобран таким образом, чтобы объем назначаемой жидкости не превышал объем выделенной мочи. Основой инфузионной терапии являются гипертонический раствор глюкозы без инсулина, но с препаратами калия и кальция, 1 раз в сутки гемодез или гиперонкотические растворы плазмы или альбумина. Обязательно включение комплекса витаминов.
Профилактика и лечение геморрагического синдрома вытекают из его генеза. Больному назначают трехдневный курс викасола, переливают антигемофильную и свежезамороженную плазму, криопреципитат или другие концентрированные гемостатические препараты. При наличии соответствующей клинико-лабораторной картины синдрома ДВС терапию проводят с учетом ее стадии.
Лечение печеночной недостаточности включает 1 % раствор липолевой кислоты (25-30 мг/сут внутримышечно), аргинин (100 мг/сут). С целью стабилизации клеточных мембран используют витамин Е, эссенциале. Обосновано применение ингибиторов протеолиза. Для подавления вторичной бактериальной флоры в кишке следует назначать перорально аминогликозиды, плохо всасывающиеся в кишечнике. Для удаления токсических продуктов распада и предупреждения их всасывания необходимо проведение регулярных сифонных клизм, назначение солевых слабительных, активированного угля через рот. Единого мнения в отношении пользы глюкокортикоидов на этом этапе нет.
Третий, восстановительный, этап совпадает с выходом больного из коматозного состояния, однако в течение его продолжают терапию, поддерживающую функцию печени, антибактериальное лечение. Постепенно прекращают инфузионную терапию - по мере увеличения количества усваиваемой пищи. В диете проводят ограничение белков и животных жиров с одновременным увеличением количества вводимых углеводов.
Исход зависит от тяжести неврологических расстройств и прогрессирующей недостаточности печени. Прогностически неблагоприятно отсутствие положительной динамики на 2-3 сеанса заменного переливания крови и гемосорбции. Прогноз тем хуже, чем выше первоначальная концентрация аммиака. При его уровне свыше 300 мгк/л, по данным L. Corey, R. Rubin, почти всегда наступает летальный исход. В последние годы при применении методов активной дезинтоксикации при синдроме Рея летальность снизилась с 80 до 15 %. Несмотря на это, R. Brunner и соавт. обнаружили у 30 из 40 детей, перенесших тяжелую форму синдрома Рея, выраженные нейропсихические нарушения. Они отсутствовали только у 10 больных, но и эти дети испытывали затруднения в учебе и имели стойкие нарушения познавательной функции.
С 1973 г. под нашим наблюдением было 18 детей, у которых заболевание по клинической картине и лабораторным данным укладывалось в нозологические рамки синдрома Рея. Все больные были в возрасте до 3 лет, продолжительность токсического синдрома у них колебалась от 1 до 14 дней.
Симптомы синдрома Рея. В течении заболевания выделяют 3 периода: продромальный, разгар токсикоза и период обратного развития. Разгар токсикоза по степени тяжести классифицируют с учетом неврологических расстройств и клинико-лабораторных признаков печеночной недостаточности. Тяжесть неврологических проявлений оценивают по глубине комы. Поражение печени подразделяют на 3 степени. Для I степени характерно повышение активности трансаминаз и уровня аммиака крови; при II - присоединяются признаки недостаточности белковообразующей функции печени (гипоальбуминемия, снижение факторов протромбинового комплекса и фибриногена), при III - к этим проявлениям добавляется повышенная кровоточивость. К развитию синдрома Рея могут предрасполагать генетическая недостаточность ферментов мочевинообразующего цикла и применение на этом фоне салицилатов, тетрациклинов и противотуберкулезных препаратов, отравление грибами и инсектицидами.
Токсикоз Рея начинается с продромального периода, продолжающегося 3-5 дней по типу ОВРИ или дисфункции желудочно-кишечного тракта. Как предвестник разгара болезни этот период характеризуется возбудимостью или сонливостью, рвотой, умеренной лихорадкой. Рвота, не зависящая от приема пищи, патогномонична, нередко является кардинальным клиническим симптомом.
Темп и степень последующего развития токсикоза - периода разгара - очень вариабельны и характеризуются нарастающей неврологической симптоматикой, признаками поражения печени и почек.
Из двух ведущих клинических синдромов токсикоза (неврологических расстройств и недостаточности периферического кровотока) при синдроме Рея доминирует поражение ЦНС. Декомпенсация кровообращения и дыхания, как правило, носит вторичный характер и соответствует степени угнетения центральных механизмов регуляции.
О разгаре заболевания свидетельствует внезапное коматозное состояние. По нашим данным, прогностически более благоприятны быстрое развитие глубокой комы и выход из нее в течение 3 суток. Постепенное углубление и большая продолжительность комы чаще предшествовали летальному исходу. Выздоровление в этих случаях сопровождалось остаточными неврологическими расстройствами. Особенностью комы при синдроме Рея является раннее повышение мышечного тонуса у некоторых больных с признаками децеребрационной ригидности. Реакция зрачка на свет вялая, дыхание глубокое и частое. В дальнейшем неврологические расстройства развиваются как результат поражения ствола мозга и проявляются мышечной гипотонией и арефлексией. Зрачки расширены, с вялой реакцией на свет. По мере ухудшения состояния у всех больных появляется генерализованный тонический судорожный припадок, трудно поддающийся терапии. Симптомы Кернига и Брудзинского, как правило, отрицательны, но отмечается сглаженность или выбухание большого родничка и ригидность затылочных мышц. По мере ухудшения состояния дыхание больного становится поверхностным, частым. Физикальных признаков поражения легких нет. В течение всего токсикоза сохраняется тахикардия. Артериальное давление нормальное, и лишь при усугублении неврологических расстройств понижается. Если же состояние больного стабилизируется, то на 5-7-й день появляются признаки поражения сердца: глухость тонов, расширение границ.
Печень увеличена в размерах у всех больных с токсикозом Рея, плотная, слегка болезненная на ощупь. Гепатомегалия достигает максимальной величины к 5-7-му дню периода разгара. Ранним и патогномоничным клиническим признаком для этого периода токсикоза следует считать геморрагический синдром, первые симптомы которого появляются уже со 2-х суток неврологических расстройств: первоначально в виде рвоты кофейной гущей, в последующем - гематурия и кровоточивость из мест инъекций. Геморрагический синдром был у 15 из 18 наблюдавшихся нами больных. У 12 из них причина повышенной кровоточивости была связана со снижением факторов протромбинового комплекса (протромбиновый индекс менее 35 %) и гипофибриногенемией, что обусловлено печеночной недостаточностью. У 3 больных развилась III стадия тромбогеморрагического синдрома.
Признаки почечной недостаточности (олигурия, умеренная азотемия) с появлением остаточного азота не более 0,6-0,7 г/л (42,8-49,9 ммоль/л) наблюдаются только в первые 2 суток периода разгара. Затем они быстро исчезают.
Помимо перечисленных изменений лабораторных показателей, самым характерным критерием токсикоза Рея является повышение активности трансаминаз до 2,5-5 ед. По нашим данным, прогноз резко ухудшается, если в 1-е сутки периода разгара активность трансаминаз выше 10 ед.
Гиперферментемия сохраняется 3-4 суток, затем постепенно идет на убыль.
Развитие коматозного состояния совпадает с кратковременной гипераммопиемпей. Однако, по данным A. Glasgow и соавт, нет никакого параллелизма между степенью и продолжительностью гипераммониемии, глубиной и длительностью коматозного состояния. Это можно объяснить тем, что гипераммониемия очень кратковременна. Она совпадает с началом неврологических расстройств, являясь для них пусковым механизмом. В. Shamvitz и соавт. считают, что глубина комы и прогноз определяются степенью первоначальной гипераммониемии. Критическим авторы считают уровень аммиака крови выше 300 мкг/л.
Начальным лабораторным признаком синдрома Рея является гипогликемия. Концентрации холестерина и липопротеидов, по данным Е. Chaves-Carballo и соавт., имеют прогностическое значение, так как они были существенно ниже у умерших детей. В. Faraj и соавт. приводят данные, свидетельствующие о наличии при синдроме Рея тяжелых нарушений обмена тирозина. В основе гипертирозинемии может лежать повышенный распад тирозина или его повышенный синтез. Накопление тирозина и его метаболита, по мнению авторов, может быть одним из механизмов развития энцефалопатии.
Соответственно степени печеночной недостаточности появляются гипоальбуминемия, гипопротромбинемия. Типично снижение синтеза факторов протромбинового комплекса, фибриногена н антитромбина III. Гипофибриногенемия не сопровождается увеличением продуктов деградации фибрина и фибриногена.
Изменения концентрации билирубина показателей водно-электролитного обмена и КОС неспецифичны. При глубокой коме на фоне энергодефицита у больных могут быть признаки трансминерализации (гипонатриемия, гиперкалиемия). Поддержанию гиперкалиемии способствует олигурия. По мере восстановления функции почек развивается гипокалиемия.
Расстройства КОС в начале разгара заболевания проявляются в виде дыхательного алкалоза с метаболическим ацидозом, в последующем по мере углубления комы развивается смешанный ацидоз.
Неврологические расстройства при синдроме Рея обусловлены в наибольшей степени отеком мозга. При спинномозговой пункции у больных выявляют ликворную гипертензию при неизменном составе спинномозговой жидкости. Роль отека в тяжести неврологических расстройств подтверждают результаты мониторного контроля ликворного давления. В. Shauwitz и соавт. показали, что длительное поддержание внутричерепного давления на уровне ниже 2,67 кПа дает существенное снижение летальности при синдроме Рея.
Окончательный диагноз синдрома Рея, по мнению P. Huttenloher, D. Trouner, возможен только после пункционной биопсии печени. При синдроме Рея она выявляет различную степень жирового перерождения гепатоцитов, истощение запасов гликогена и отсутствие некроза печеночных клеток. Электронная микроскопия свидетельствует об изменениях в митохондриях и лизосомальном аппарате.
Дифференциальный диагноз синдрома Рея сложен. Так, отсутствие желтушности кожных покровов затрудняет дифференциацию этого заболевания от других заболеваний, сопровождающихся энцефалитическим синдромом. С другой стороны, синдром острой печеночной недостаточности может иметь место при тяжелых формах вирусного гепатита, хронических заболеваниях печени в период обострения, при отравлении гепатотоксическими веществами и ядами, грибами.
Основным критерием дифференциального диагноза синдрома Рея с заболеваниями, сопровождающимися энцефалопатией, является наличие лабораторных признаков поражения печени и печеночная недостаточность.
О вирусном гепатите говорят эпидемиологические данные, факт установления контакта с больным, тесты обнаружения антигена вируса гепатита, прогрессирующая желтушность и повышение концентрации билирубина, активности трансаминаз, увеличенная болезненная печень. Крайне трудно провести дифференциальный диагноз токсикоза Рея с печеночной комой на фоне безжелтушной формы вирусного гепатита. Диагноз последнего может быть подтвержден обнаружением антигенов вируса гепатита B-HBS и рядом серологических тестов для выявления вируса гепатита А, в том числе иммунной электронной микроскопией, реакцией связывания комплемента, реакцией гемагглютинации с иммунным прилипанием и радиоиммунным методом. Однако все вышеперечисленные методы требуют определенного времени и специализированную лабораторию. Ориентиром может служить меньшая степень гиперферментемии.
Для дифференциальной диагностики с отравлениями гепатотоксическими ядами принципиальное значение имеет установление факта их воздействия в каждом отдельном случае.
У детей старше 3 лет печеночная кома может иметь место при хронических заболеваниях печени. Провоцирующими моментами к развитию комы являются интеркуррентные заболевания инфекционной и неинфекционной природы. В этих случаях также помогает подробный сбор анамнеза, указывающего на наличие хронического процесса в печени. При осмотре больного могут быть выявлены признаки хронического поражения печени: эритема ладони, паукообразные ангиомы, портальная гипертензия. Опорные пункты диагностики синдрома Рея: внезапное развитие комы и судорог на фоне предшествующей многократной рвоты, не связанных с приемом пищи и не приносящих облегчения больному; преобладание децеребрационной ригидности и тонического компонента в клинических проявлениях комы и судорожного синдрома; отсутствие четкой стадийности нарушения периферической гемодинамики; появление геморрагического синдрома в ранние сроки развития комы и независимо от степени периферической сосудистой недостаточности.
При лабораторном исследовании, проведенном до начала терапии, - аммиак крови выше 50 мкг/л, сахар крови ниже 2,5 ммоль/л, активность трансаминаз в пределах 2,5-5 ME. Последующий лабораторный контроль выявляет гипоальбуминемию, гипопротромбинемию, снижение антитромбина III, гипофибриногенемию, без одновременного появления продуктов деградации фибрина и фибриногена. Реакция на наличие в крови австралийского антигена отрицательная. При биопсии печени - жировое перерождение гепатоцитов на периферии долек.
Лечение синдрома Рея, как любого токсикоза, проводят в 3 этапа. Содержание лечебных мероприятий первого реанимационного этапа зависит от степени тяжести неврологических расстройств. При неврологических расстройствах, сопровождающихся декомпенсацией дыхания и кровообращения, первичные мероприятия должны быть направлены на их устранение. Восстановление дыхания проводят по общепринятым принципам лечения тяжелой гиповентиляционной дыхательной недостаточности. Особенностью лечения декомпенсации центральной гемодинамики при синдроме Рея является раннее назначение симпатомиметиков или предшественников адреналина. Показано однократное применение на этом фоне глюкокортикоидов (преднизолон - 3-5 мг/кг).
По стабилизации центральной гемодинамики и при менее глубоких степенях комы лечебные мероприятия первого этапа сводятся к ликвидации гипогликемии, началу терапии отека мозга и применению противосудорожных препаратов. Больному внутривенно струйно вводят20 % раствор глюкозы, 1 % раствор глутаминовой кислоты, гиперонкотические растворы плазмы или альбумина в сочетании с осмодиуретиками. При наличии олигурии и явлениях сердечной недостаточности осмодиуретики заменяют лазиксом. Патогенетической противосудорожной терапией при синдроме Рея считают применение тиобарбитуратов. С этой целью внутривенно используют 1 % раствор тиопентала-натрия. Дозу препарата заранее рассчитать нельзя, их вводят медленно на фоне постоянной оксигенации до получения клинического эффекта. При отсутствии нарушений периферического кровотока препараты можно ввести внутримышечно в 5 % растворе. Терапию первого этапа заканчивают получением надежного доступа для продолжительных внутривенных инфузий: катетеризация подключичной или бедренной вены.
Основой второго этапа интенсивной терапии является активная дезинтоксикация. Помимо этого, продолжают борьбу с отеком мозга, проводят профилактику и лечение геморрагического синдрома и печеночной недостаточности.
В последние годы с целью дезинтоксикации в лечении синдрома Рея применяют заменные трансфузии крови, гемосорбцию и перитонеальный диализ. Чем раньше они применяются, тем быстрее ликвидируется токсическая энцефалопатия и тем меньше летальность. По нашим данным, показанием к заменному переливанию и гемосорбции при установленном диагнозе синдрома Рея является стабилизация центральной гемодинамики при глубокой степени комы или отсутствие эффекта от дегидратационной терапии в течение 6- 8 ч при неглубоких расстройствах ЦНС (кома I-II степени). Повторно эти методы используют через 24-36 ч лечения при отсутствии положительной динамики. Перитонеальный диализ проводят с начала второго периода и продолжают в течение 2-3 суток. Конкретный выбор метода активной дезинтоксикационной терапии зависит прежде всего от условий, в которых проводят лечение.
В терапии отека мозга, помимо активных методов дезинтоксикации, важная роль принадлежит дегидратации на фоне инфузионной терапии. Объем жидкости, получаемый больным, соответствует возрастным потребностям в воде или % от них. Регулярно (каждые 8-12 ч) назначают диуретики. Водный режим должен быть подобран таким образом, чтобы объем назначаемой жидкости не превышал объем выделенной мочи. Основой инфузионной терапии являются гипертонический раствор глюкозы без инсулина, но с препаратами калия и кальция, 1 раз в сутки гемодез или гиперонкотические растворы плазмы или альбумина. Обязательно включение комплекса витаминов.
Профилактика и лечение геморрагического синдрома вытекают из его генеза. Больному назначают трехдневный курс викасола, переливают антигемофильную и свежезамороженную плазму, криопреципитат или другие концентрированные гемостатические препараты. При наличии соответствующей клинико-лабораторной картины синдрома ДВС терапию проводят с учетом ее стадии.
Лечение печеночной недостаточности включает 1 % раствор липолевой кислоты (25-30 мг/сут внутримышечно), аргинин (100 мг/сут). С целью стабилизации клеточных мембран используют витамин Е, эссенциале. Обосновано применение ингибиторов протеолиза. Для подавления вторичной бактериальной флоры в кишке следует назначать перорально аминогликозиды, плохо всасывающиеся в кишечнике. Для удаления токсических продуктов распада и предупреждения их всасывания необходимо проведение регулярных сифонных клизм, назначение солевых слабительных, активированного угля через рот. Единого мнения в отношении пользы глюкокортикоидов на этом этапе нет.
Третий, восстановительный, этап совпадает с выходом больного из коматозного состояния, однако в течение его продолжают терапию, поддерживающую функцию печени, антибактериальное лечение. Постепенно прекращают инфузионную терапию - по мере увеличения количества усваиваемой пищи. В диете проводят ограничение белков и животных жиров с одновременным увеличением количества вводимых углеводов.
Исход зависит от тяжести неврологических расстройств и прогрессирующей недостаточности печени. Прогностически неблагоприятно отсутствие положительной динамики на 2-3 сеанса заменного переливания крови и гемосорбции. Прогноз тем хуже, чем выше первоначальная концентрация аммиака. При его уровне свыше 300 мгк/л, по данным L. Corey, R. Rubin, почти всегда наступает летальный исход. В последние годы при применении методов активной дезинтоксикации при синдроме Рея летальность снизилась с 80 до 15 %. Несмотря на это, R. Brunner и соавт. обнаружили у 30 из 40 детей, перенесших тяжелую форму синдрома Рея, выраженные нейропсихические нарушения. Они отсутствовали только у 10 больных, но и эти дети испытывали затруднения в учебе и имели стойкие нарушения познавательной функции.